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小分子生体内挙動を制御する因子の組織・臓器階層における網羅的解析

計画研究

研究領域統合的多階層生体機能学領域の確立とその応用
研究課題/領域番号 23136101
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 複合領域
研究機関東京大学

研究代表者

楠原 洋之  東京大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (00302612)

研究分担者 樋坂 章博 (樋口 章博)  千葉大学, 大学院薬学系研究科, 教授 (80420206)
前田 和哉  東京大学, 大学院薬学系研究科, 講師 (00345258)
研究期間 (年度) 2011-04-01 – 2015-03-31
研究課題ステータス 完了 (2014年度)
配分額 *注記
30,420千円 (直接経費: 23,400千円、間接経費: 7,020千円)
2014年度: 9,620千円 (直接経費: 7,400千円、間接経費: 2,220千円)
2013年度: 10,140千円 (直接経費: 7,800千円、間接経費: 2,340千円)
2012年度: 10,660千円 (直接経費: 8,200千円、間接経費: 2,460千円)
キーワード体内動態 / 体内動態予測 / PET / 生理学的モデル / cluster newton method / 薬物動態学 / 薬物間相互作用 / 代謝物 / クラスターニュートン法 / トランスロケーションモデル / 薬物動態 / 肝異物解毒システム / スケーリングファクター / 階層構造 / 代謝酵素 / トランスポーター / PET
研究成果の概要

薬物動態について組織・細胞・分子レベル各階層での理解を深め、分子から個体レベルへの外挿、個体から分子レベルへの要素解析を実現するための方法論を開発することを目的とした。PETを利用した素過程の評価によるスケーリングファクターの推定ならびにLC-MS/MSを用いた代謝酵素・トランスポーターの蛋白発現量から輸送活性を算出する絶対定量法に関する知見を得た。生理学的モデルとして、新たに消化管内での複雑な構造や動態を反映した詳細な消化管吸収モデルを構築した。Cluster Newton法を導入し、複雑なモデルにおけるパラメータ推定を実現した。これらの成果は、薬物動態予測の精緻化に貢献するものである。

報告書

(5件)
  • 2014 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2013 実績報告書
  • 2012 実績報告書
  • 2011 実績報告書
  • 研究成果

    (50件)

すべて 2015 2014 2013 2012 2011 その他

すべて 雑誌論文 (13件) (うち査読あり 13件、 謝辞記載あり 2件) 学会発表 (35件) (うち招待講演 16件) 図書 (2件)

  • [雑誌論文] A new physiologically based pharmacokinetic model for the prediction of gastrointestinal drug absorption: translocation model2015

    • 著者名/発表者名
      Ando H, Hisaka A, Suzuki H
    • 雑誌名

      Drug Metabolism and Disposition

      巻: 43 号: 4 ページ: 590-602

    • DOI

      10.1124/dmd.114.060038

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Involvement of Organic Cation Transporters in the Clearance and Milk Secretion of Thiamine in Mice.2015

    • 著者名/発表者名
      Kato K, Moriyama C, Ito N, Zhang X, Hachiuma K, Hagima N, Iwata K, Yamaguchi JI, Maeda K, Ito K, Suzuki H, Sugiyama Y, Kusuhara H.
    • 雑誌名

      Pharm Res

      巻: 印刷中

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Estimation of feasible solution space using Cluster Newton Method: application to pharmacokinetic analysis of irinotecan with physiologically- based pharmacokinetic models2013

    • 著者名/発表者名
      Yoshida K, Maeda K, Kusuhara H, Konagaya A
    • 雑誌名

      BMC Systems Biology

      巻: 7

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Evaluation of Oatp and Mrp2 activities in hepatobiliary excretion using newly developed positron emission tomography tracer [11C]dehydropravastatin in rats.2013

    • 著者名/発表者名
      Shingaki T, Takashima T, Ijuin R, Zhang X, Onoue T, Katayama Y, Okauchi T, Hayashinaka E, Cui Y, Wada Y, Suzuki M, Maeda K, Kusuhara H, Sugiyama Y, Watanabe Y.
    • 雑誌名

      J Pharmacol Exp Ther

      巻: 347 号: 1 ページ: 193-202

    • DOI

      10.1124/jpet.113.206425

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Investigation of the role of transporters on the hepatic elimination of an LAT1 selective inhibitor JPH2032013

    • 著者名/発表者名
      Toyoshima J, Kusuhara H, Wempe MF, Endou H, Sugiyama Y.
    • 雑誌名

      J Pharm Sci

      巻: 102 号: 9 ページ: 3228-3238

    • DOI

      10.1002/jps.23601

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Evaluation of breast cancer resistance protein function in hepatobiliary and renal excretion using PET with 11C-SC-62807.2013

    • 著者名/発表者名
      Takashima T, Wu C, Takashima-Hirano M, Katayama Y, Wada Y, Suzuki M, Kusuhara H, Sugiyama Y and Watanabe Y.
    • 雑誌名

      J Nucl Med

      巻: 54 号: 2 ページ: 267-276

    • DOI

      10.2967/jnumed.112.110254

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Effect of coadministration of single and multiple doses of rifampicin on the pharmacokinetics of fexofenadine enantiomers in healthy subjects.2013

    • 著者名/発表者名
      Kusuhara H
    • 雑誌名

      Drug Metab Dispos

      巻: 41 号: 1 ページ: 206-13

    • DOI

      10.1124/dmd.112.048330

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Ethnic Variability in the Plasma Exposures of 0ATPlBl Substrates Such as HMG-CoA Reductase Inhibitors : A Kinetic Consideration of Its Mechanism2013

    • 著者名/発表者名
      Tomita Y, Maeda K, and Sugiyama Y
    • 雑誌名

      Clin Pharmacol Ther

      巻: (in press) 号: 1 ページ: 37-51

    • DOI

      10.1038/clpt.2012.221

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Hepatic and intestinal drug transporters : prediction of pharmacokinetic effects caused by drug-drug interactions and genetic polymorphisms2013

    • 著者名/発表者名
      Yoshida K, Maeda K and Sugiyama Y
    • 雑誌名

      Annu Rev Pharmacol Toxicol

      巻: 53 号: 1 ページ: 581-612

    • DOI

      10.1146/annurev-pharmtox-011112-140309

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Clinical significance of organic anion transporting polypeptides (OATPs) in drug disposition : their roles in hepatic clearance and intestinal absor ption.2013

    • 著者名/発表者名
      Shitara Y, Maeda K, Ikejiri K, Yoshida K, Horie T, Sugiyama Y
    • 雑誌名

      Biopharm Drug Dispos.

      巻: 34 号: 1 ページ: 45-78

    • DOI

      10.1002/bdd.1823

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Characterization of Organic Anion Transporting Polypeptide (OATP) Expression and Its Functional Contribution to the Uptake of Substrates in Human Hepatocytes2013

    • 著者名/発表者名
      Kimoto E
    • 雑誌名

      Mol Pharm

      巻: in press

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Association of multidrug resistance-associated protein 2 single nucleotide polymorphism rs12762549 with the basal plasma levels of phase II metabolites of isoflavonoids in healthy Japanese individuals2012

    • 著者名/発表者名
      Kato K, et al
    • 雑誌名

      Pharmacogenet Genomics

      巻: 22 号: 5 ページ: 344-354

    • DOI

      10.1097/fpc.0b013e3283517012

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Pharmacokinetic interaction study of sulfasalazine in healthy subjects and the impact of curcumin as an in vivo inhibitor of BCRP2012

    • 著者名/発表者名
      Kusuhara H, et al
    • 雑誌名

      Br J Pharmacol

      巻: (In press) 号: 6 ページ: 1793-1803

    • DOI

      10.1111/j.1476-5381.2012.01887.x

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Systematic Assessment of Intestinal Metabolism and Degree of Inhibition in Drug-drug Interactions Caused by Inhibition of CYP3A4.2015

    • 著者名/発表者名
      Nakamura M, Koh S, Hisaka A, Suzuki H
    • 学会等名
      Annual Meeting of American Society of Clinical Pharmacology and Therapeutics
    • 発表場所
      New Orleans, USA
    • 年月日
      2015-03-03 – 2015-03-07
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] 薬物吸収時の小腸の代謝及び輸送の定量的解析2015

    • 著者名/発表者名
      樋坂章博
    • 学会等名
      第5回 杉山特別研究室(理研)公開シンポジウム
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2015-02-09 – 2015-02-10
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 肝異物排泄におけるトランスポーターの個人間変動とPETを用いたin vivo輸送能力の評価2014

    • 著者名/発表者名
      楠原洋之、前田和哉
    • 学会等名
      第35回日本臨床薬理学会学術集会
    • 発表場所
      松山
    • 年月日
      2014-12-05
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 薬物相互作用予測のための静的モデルと動的モデルの活用2014

    • 著者名/発表者名
      樋坂章博
    • 学会等名
      第35回日本臨床薬理学会学術総会
    • 発表場所
      松山
    • 年月日
      2014-12-04 – 2014-12-06
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 肝異物排泄におけるトランスポーターの重要性2014

    • 著者名/発表者名
      楠原洋之、前田和哉
    • 学会等名
      第3回日本くすりと糖尿病学会学術集会
    • 発表場所
      福岡
    • 年月日
      2014-11-03
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 臨床を予測するためのモデリングの挑戦2014

    • 著者名/発表者名
      樋坂章博
    • 学会等名
      第4回 杉山特別研究室(理研)公開シンポジウム
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2014-09-25
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 前臨床試験に基づいた脳受容体占有率時間推移の予測2014

    • 著者名/発表者名
      楠原洋之
    • 学会等名
      第4回 杉山特別研究室(理研)公開シンポジウム
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2014-09-25
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 創薬および医療におけるモデリング・シミュレーションの活用2014

    • 著者名/発表者名
      樋坂章博
    • 学会等名
      千葉大学未来医療教育研究機構シンポジウム
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2014-07-26
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 肝臓のトランスポーターについて2014

    • 著者名/発表者名
      楠原洋之、前田和哉
    • 学会等名
      第31回日本TDM学会・学術大会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2014-05-31 – 2014-06-01
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ヒト薬物動態を予測するためのin vitroシステム2014

    • 著者名/発表者名
      楠原洋之
    • 学会等名
      日本組織培養学会第87回大会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2014-05-30
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 血液脳関門を介した薬物輸送:脳内受容体占有率の予測法2013

    • 著者名/発表者名
      楠原洋之
    • 学会等名
      日本薬学会第133年会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2013-03-27
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Parameter optimization in physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) model for the prediction of transporter-mediated drug-drug interactions with a new global parameter optimization method2013

    • 著者名/発表者名
      吉田健太
    • 学会等名
      American Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics (ASCPT) 2013 Annual Meeting
    • 発表場所
      Indiana, USA
    • 年月日
      2013-03-07
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] The role of transporters in absorption and the relevance of drug-drug interactions2013

    • 著者名/発表者名
      Kusuhara H
    • 学会等名
      5th World Conference on Drug Absorption, Transport and Delivery (WCDATD):responding to challenging situations
    • 発表場所
      Uppsala, Sweden
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Quantitative prediction of drug-drug interactions involving repaglinide, gemfibrozil, and itraconazole using a new computational method to estimate feasible solution spaces2013

    • 著者名/発表者名
      Yoshida K, Maeda K, Kusuhara H, Konagaya A, Sugiyama Y
    • 学会等名
      2nd HD physiology International Symposium
    • 発表場所
      Tokyo
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Quantitative prediction of the effect of multiple pharmacokinetic interactions using physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) models through the analyses with Cluster Newton Method2013

    • 著者名/発表者名
      Yoshida K, Maeda K, Kusuhara H, Konagaya A, Sugiyama Y
    • 学会等名
      28th JSSX Annual Meeting
    • 発表場所
      Tokyo
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Precise estimation of the contribution of CYP enzymes to overall metabolism from in vivo information: application of Cluster Newton Method2013

    • 著者名/発表者名
      Yoshida K, Maeda K, Kusuhara H, Sugiyama Y, Konagaya A
    • 学会等名
      CBI学会2013年大会
    • 発表場所
      東京
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Application of a Novel Computational Method to Estimate Feasible Solution Spaces for Determining Multiple Parameters in Physiologically-based Pharmacokinetic (PBPK) Model2013

    • 著者名/発表者名
      Maeda K, Yoshida K, Kusuhara H, Konagaya A, Sugiyama Y
    • 学会等名
      10th International ISSX Meeting
    • 発表場所
      Ontario, Canada
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Meta-analysis of Ethnic Differences in Oral Clearance between Western and Japanese: Comparison among Various Clearance Pathways2013

    • 著者名/発表者名
      Hisaka A, Matsunami R, Suzuki H
    • 学会等名
      American Association of Pharmaceutical Scientists (AAPS) Annual Meeting and Exposition
    • 発表場所
      San Antonio, USA
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Science Based Management of Drug Interactions2013

    • 著者名/発表者名
      Hisaka A
    • 学会等名
      The First International Conference of Sugiyama Laboratory
    • 発表場所
      東京
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 新規のパラメータ広域最適化法を用いた薬物間相互作用の生理学的モデル解析2012

    • 著者名/発表者名
      吉田健太
    • 学会等名
      日本動物実験代替法学会第25回大会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2012-12-09
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] 腎臓での薬物間相互作用の予測2012

    • 著者名/発表者名
      楠原洋之
    • 学会等名
      第332回CBI学会研究講演会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2012-12-04
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Application of a novel global parameter optimization algorithm to appropriate parameters in physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) model2012

    • 著者名/発表者名
      前田和哉
    • 学会等名
      第6回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2012-11-23
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] Prediction Receptor Occupancy of Histamine H1 Antagonist in the Brain Based on the Systemic Exposure, in vitro Binding Activity and Active Transport Systems2012

    • 著者名/発表者名
      金光佳世子
    • 学会等名
      27th JSSX Annual meeting
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2012-11-20
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] Construction of physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) modeling method of pharmacokinetic drug-drug interactions (DDIs) with a newly-developed parameter optimization algorithm2012

    • 著者名/発表者名
      吉田健太
    • 学会等名
      27th JSSX Annual meeting
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2012-11-20
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] Use of microdosing PET studies in new drug discovery and development: Development of PET probes for drug transporters2012

    • 著者名/発表者名
      楠原洋之
    • 学会等名
      Symposium on Functional and Molecular Imaging in Drug Discovery and Development
    • 発表場所
      Soul, Korea
    • 年月日
      2012-11-02
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] The Importance of OATP Transporters in the Clinical Pharmacokinetics of Anionic Drugs2012

    • 著者名/発表者名
      前田和哉
    • 学会等名
      International Conference on Frontiers in Pharmaceutical Sciences: Global Perspectives
    • 発表場所
      Rhode Island, USA
    • 年月日
      2012-09-30
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Roles of Drug Transporters in the Pharmacological and Adverse Reactions of Drugs2012

    • 著者名/発表者名
      前田和哉
    • 学会等名
      The 3rd International Lhasa symposium on New Horizons in Toxicity Prediction
    • 発表場所
      Cambridge, UK
    • 年月日
      2012-09-06
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Quantification of Cytochrome P450s and Nuclear Receptors in Primary 3D-Culture Mouse Hepatocyte by LC-MS/MS2012

    • 著者名/発表者名
      Sasaki Y, Hisaka A, Suzuki H
    • 学会等名
      1st HD Physiology International Symposium
    • 発表場所
      Tokyo
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Investigation of Hepatobiliary Transport Mechanisms of SC-62807, a Major Metabolite of Celecoxib2012

    • 著者名/発表者名
      Wu C, 他
    • 学会等名
      1st HD Physiology International Symposium
    • 発表場所
      Tokyo
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 個人間変動と人種差をどのように定量化すべきか2011

    • 著者名/発表者名
      樋坂章博
    • 学会等名
      東京大学薬学部医薬品評価科学第10回IC「薬物動態・薬効予測とレギュラトリーサイエンス」
    • 発表場所
      東京(講演)(招待講演)
    • 年月日
      2011-05-25
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] True and false in significant ethnic differences ; how should we evaluate them in Asian drug development (Symposium)2011

    • 著者名/発表者名
      Hisaka A
    • 学会等名
      26th JSSX meeting
    • 発表場所
      Hiroshima(招待講演)
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Selective Degradation of CYP3A4 in Human Liver Microsome2011

    • 著者名/発表者名
      Sasaki Y, Hisaka A, Suzuki H
    • 学会等名
      4th AP-ISSX
    • 発表場所
      Tainan, Taiwan
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 経口クリアランスの人種差の有意性:遺伝子変異と試験間変動の寄与2011

    • 著者名/発表者名
      松波梨花, 樋坂章博, その他
    • 学会等名
      第4回日本ファーマコメトリクス研究会
    • 発表場所
      東京
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 経口クリアランスの人種差の臨床的意義:代謝消失経路による解析2011

    • 著者名/発表者名
      松波梨花, 樋坂章博, 大津洋, 鈴木洋史
    • 学会等名
      第32回日本臨床薬理学会年会
    • 発表場所
      浜松
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] トランスポーターが関与する薬物間相互作用のパラメータ許容解分布推定法による解析

    • 著者名/発表者名
      吉田健太、前田和哉、楠原洋之、小長谷明彦、杉山雄一
    • 学会等名
      第21回肝病態生理研究会
    • 発表場所
      東京
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [図書] In vivo characterization of interactions on transporters. In:Transporters in Drug Development2013

    • 著者名/発表者名
      Kusuhara H, Yoshida K, Sugiyama Y
    • 出版者
      Springer
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [図書] Predictio of hepatic transporter-mediated drug-drug interaction from in vitro data. In:Transporters in Drug Development2013

    • 著者名/発表者名
      Maeda K, Sugiyama Y
    • 出版者
      Springer
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書

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公開日: 2013-05-15   更新日: 2019-07-29  

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