| 研究領域 | メタアグリゲートの超分子挙動と動的キャプチャー |
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| 研究課題/領域番号 |
23H03851
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| 研究種目 |
学術変革領域研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
学術変革領域研究区分(Ⅲ)
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
矢吹 悌 熊本大学, 発生医学研究所, 准教授 (70756121)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2025年度)
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| 配分額 *注記 |
27,820千円 (直接経費: 21,400千円、間接経費: 6,420千円)
2025年度: 9,620千円 (直接経費: 7,400千円、間接経費: 2,220千円)
2024年度: 9,620千円 (直接経費: 7,400千円、間接経費: 2,220千円)
2023年度: 8,580千円 (直接経費: 6,600千円、間接経費: 1,980千円)
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| キーワード | グアニン四重鎖 / アミロイド / メタアグリゲート / 細胞間伝播 / エクソソーム / α-シヌクレイン / RNA 相転移 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
超高齢化の本国において、アルツハイマー病やパーキンソン病に代表される神経変性疾患が増加の一途をたどっている。神経変性疾患の病態原因である『アミロイド』の病原性獲得による凝集体形成と、それに続く細胞間伝播メカニズムは未解明である。申請者は、特殊な核酸高次構造体を形成する RNA が、様々なアミロイドの非典型凝集体『メタアグリゲート』を形成することで病原性獲得に寄与することを発見した。本研究では、アミロイドと核酸高次構造体による『メタアグリゲート』形成と細胞間伝播機構を解明し、新たな治療標的の提唱を目指す。
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| 研究実績の概要 |
超高齢化の本国において、アルツハイマー病やパーキンソン病に代表される神経変性疾患が増加の一途をたどっている。神経変性疾患の病態原因である『アミロイド』の病原性獲得による凝集体形成と、それに続く細胞間伝播メカニズムは未解明である。申請者は、核酸高次構造体であるRNAグアニン四重鎖(RNA G-quadruplex; G4RNA)が、様々なアミロイドのゾル-ゲル相転移を誘導し、非典型の凝集体『メタアグリゲート』を形成することで病原性獲得に寄与することを発見した(Sci Adv. 2021)。つまり、G4RNAによるメタアグリゲートの形成が神経変性疾患に共通した発症メカニズムであることが明らかになってきた。また、申請者の研究から、G4RNA自体が細胞間を伝播し、伝播先でメタアグリゲートを形成することがわかった。本研究では、神経変性疾患の引き金となる細胞内G4RNA増加・会合機構とG4RNAによる変性病変伝播機構を解明し、アミロイドと核酸高次構造体G4RNAによる『G4 メタアグリゲート』が神経変性疾患発症の中核であることの証明を目指す。今年度は、昨年度見出した内在性G4RNAによるメタアグリゲートの形成促進作用を確認した。マウス個体をもちいて、脳内においてG4RNA会合によるメタアグリゲート形成が神経変性を誘導することが分かった。また、シヌクレイノパチーモデル神経細胞中のエクソソームに病態特異的なG4RNAが含まれることが分かった。今後、ヒトサンプルを含めた包括的な解析を進めていく予定である。
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| 現在までの達成度 |
現在までの達成度
2: おおむね順調に進展している
理由
RIP-seqにより同定した内在性G4RNAがメタアグリゲート形成を促進することを確認できた。また、これらG4RNAが細胞質封入体に包埋されていることも見出した。マウス脳内に光照射でG4RNAを会合できるコンストラクトを導入し、光照射を行うことでメタアグリゲート形成を介して神経変性が進行することを確認した。シヌクレイノパチーモデル神経細胞中のエクソソーム中の病態特異的なG4RNA検出方法を確立した。
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| 今後の研究の推進方策 |
現在、エクソソームを介した伝播機構の解析を進めると共に、患者サンプルからエクソソームを精製し、統合的な解析を実施している。
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