免疫組織の新規構築による疾患制御のための技術開発

• 研究領域: 免疫四次元空間ダイナミクス
• 研究課題/領域番号: 24111009
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 公益財団法人田附興風会 (2014-2016); 京都大学 (2012-2013)
• 研究代表者: 渡邊 武 公益財団法人田附興風会, 医学研究所, 特任研究指導者 (40028684)
• 研究分担者: 石川 文彦 国立研究開発法人理化学研究所, 統合生命医科学研究センター, グループディレクター (30403918)
• 研究期間 (年度): 2012-06-28 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 118,950千円 (直接経費: 91,500千円、間接経費: 27,450千円); 2016年度: 25,220千円 (直接経費: 19,400千円、間接経費: 5,820千円); 2015年度: 22,750千円 (直接経費: 17,500千円、間接経費: 5,250千円); 2014年度: 25,350千円 (直接経費: 19,500千円、間接経費: 5,850千円); 2013年度: 20,540千円 (直接経費: 15,800千円、間接経費: 4,740千円); 2012年度: 25,090千円 (直接経費: 19,300千円、間接経費: 5,790千円)
• キーワード: ヒト型人工リンパ節 / ストローマ細胞 / スフェロイド形成 / 抗原特異的免疫反応 / がん免疫療法 / 免疫組織再生 / 徐放性ゲル / 特異的免疫反応 / ガン免疫療法 / T細胞 / B細胞 / 樹状細胞 / 免疫反応 / 感染防御 / がん治療 / ヒト型人工リンパ組織 / 免疫反応誘導 / がん免疫 / 免疫不全症 / 人工リンパ節 / 免疫不全 / 免疫学 / 再生医学 / リンパ組織 / 感染症 / がん / 老化 / インデューサー細胞

研究成果の概要

高い免疫誘導能を発揮し長期間安定なヒト型リンパ節組織を人工的に構築する方法を確立した。新たに作製したヒトストローマ細胞とヒトI型コラーゲンペプチドの混合培養よりスフェロイドを形成、そのスフェロイドとヒト末梢血リンパ球を混合し免疫不全マウスの腎臓被膜下に移植して１００％の確率で機能的ヒトリンパ組織を構築する事が可能となった。免疫組織は１)ヒトＴ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞から構成、２)明瞭なＴ細胞領域とＢ細胞濾胞領域の形成、３)抗原刺激で抗原特異的高親和性抗体の産生、抗腫瘍キラーT細胞の誘導、４）高内皮細静脈及び機能的な小血管、リンパ管の形成,５）摘出、他の個体への再移植が容易、等の特徴を持つ。

研究成果

• [雑誌論文] Stromal Cell Subsets Directing Neonatal Spleen Regeneration. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tan JK, Watanabe T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 40401-40401
  • DOI: 10.1038/srep40401
  • NAID: 120005997788
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Thrombomodulin attenuates inflammatory damage due to liver ischemia and reperfusion injury in mice in Toll-like Receptor 4-dependent manner (2017)
  • 著者名/発表者名: K. Kadono, Y. Uchida, H. Hirao, T. Miyauchi, T. Watanabe, T. Iida, S. Ueda, A. Kanazawa, A. Mori, H. Okajima, H. Terajima, S. Uemoto
  • 雑誌名: American J. of Transplantation 巻: 17 号: 1 ページ: 69-80
  • DOI: 10.1111/ajt.13991
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Gel-trapped lymphorganogenic chemokines trigger artificial tertiary lymphoid organs and mount adaptive immune responses in vivo. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Y, Watanabe T.
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 7 ページ: 316-316
  • DOI: 10.3389/fimmu.2016.00316
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A rare subset of skin-tropic regulatory T cells expressing Il10/Gzmb inhibits the cutaneous immune response. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ikebuchi R, Teraguchi S, Vandenbon A, Honda T, Shand FH, Nakanishi Y, Watanabe T, Tomura M.
  • 雑誌名: Sci Rep. 6: 35002, doi: 巻: 6 号: 1 ページ: 35002-35002
  • DOI: 10.1038/srep35002
  • NAID: 120006223629
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Role of histamine H1-receptor on behavioral states and wake maintenance during deficiency of a brain activating system: A study using a knockout mouse model. (2016)
  • 著者名/発表者名: Parmentier R, Zhao Y, Perier M, Akaoka H, Lintunen M, Hou Y, Panula P, Watanabe T, Franco P, Lin JS
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: なし ページ: 20-34
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2015.12.014
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Induction of WT1-specific human CD8+ T cells from human HSCs in HLA class I Tg NOD/SCID/IL2rgKO mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Najima Y, Tomizawa-Murasawa M, Saito Y, Watanabe T, Ono R, Ochi T, Suzuki N, Fujiwara H, Ohara O, Shultz LD, Yasukawa M, Ishikawa F.
  • 雑誌名: Blood 巻: 127(6) 号: 6 ページ: 722-734
  • DOI: 10.1182/blood-2014-10-604777
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TGF-β induces the differentiation of human CXCL13-producing CD4+ T cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S, Watanabe T, Suzuki R, Furu M, Ito H, Ito J, Matsuda S, Yoshitomi H
  • 雑誌名: Eur J Immunol 巻: 46 号: 2 ページ: 360-371
  • DOI: 10.1002/eji.201546043
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Aquaporin-3 mediated hydrogen peroxide transport required for NF-kB signaling in epidermal keratinocytes and development of psoriasis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hara-Chikuma M, Satooka H, Miyachi Y, Watanabe T, Verkman AS
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 6 号: 1 ページ: 7454-7454
  • DOI: 10.1038/ncomms8454
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The protective function of galectin-9 in liver ischemia and reperfusion injury in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirofumi Hirao, Yoichiro Uchida, Kentaro Kadono, Hirokazu Tanaka, Toshiro Niki, Akira Yamauchi, Koichiro Hata, Takeshi Watanabe, Hiroaki Terajima, Shinji Uemoto
  • 雑誌名: Liver Transplantation 巻: 21 号: 7 ページ: 969-981
  • DOI: 10.1002/lt.24159
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Tracking and quantification of dendritic cell migration and antigen trafficking between the skin and lymph nodes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomura M, Hata A, Matsuoka S, Shand FH, Nakanishi Y, Ikebuchi R, Ueha S, Tsutsui H, Inaba K, Matsushima K, Miyawaki A, Kabashima K, Watanabe T, Kanagawa O.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 4 号: 1 ページ: 6030-6030
  • DOI: 10.1038/srep06030
  • NAID: 120005749847
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Murine spleen tissue regeneration from neonatal spleen capsule requires lymphotoxin priming of stromal cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Tan J, Watanabe T.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 193 ページ: 1194-1194
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Meis1 is required for the maintenance of postnatal thymic epithelial cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirayama T, Asano Y, Iida H, Watanabe T, Nakamura T, Goitsuka R.
  • 雑誌名: PLOS One 巻: 9 号: 3 ページ: e89885-e89885
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0089885
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Modulation of the human T cell response by a novel non-mitogenic anti-CD3 antibody. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shiheido H, Chen C, Hikida M, Watanabe T, Shimizu J.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 号: 4 ページ: e94324-e94324
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0094324
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human T cells expressing BEND3 on their surface represent a novel subpopulation that preferentially produces IL-6 and IL-8. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shiheido H, Kitagori K, Sasaki C, Kobayashi S, Aoyama T, Urata K, Oku T, Hirayama Y, Yoshitomi H, Hikida M, Yoshifuji H, Mimori T, Watanabe T, Shimizu J.
  • 雑誌名: Immunity, Inflammation and Disease. 巻: 2 号: 1 ページ: 35-43
  • DOI: 10.1002/iid3.17
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel CD3-specific antibody induces immunosuppression via impaired phosphorylation of LAT and PLCγ1 following T-cell stimulation (2014)
  • 著者名/発表者名: Shiheido H, Aoyama T, Takahashi H, Hanaoka K, Abe T, Nishida E, Chen C, Koga O, Hikida M, Shibagaki Y, Morita A, Nikawa T, Hattori S, Watanabe T, Shimizu J.
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 巻: 44 ページ: 1770-1770
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Modulation of the human T cell response by a novel non-mitogenic anti-CD3 antibody (2014)
  • 著者名/発表者名: Shiheido H, Chen C, Hikida M, Watanabe T, Shimizu J.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 未定
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel CD3-specific antibody induces immunosuppression via impaired phosphorylation of LAT and PLCγ1 following T-cell stimulation (2014)
  • 著者名/発表者名: Shiheido H, Aoyama T,Takahashi H, Hanaoka K, Abe T, Nishida E, Chen C, Koga O, Hikida M, Shibagaki Y, Morita A, Nikawa T, Hattori S, Watanabe T,Shimizu J.
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 巻: 未定
  • 査読あり
• [雑誌論文] A distinct human CD4+ T cell subset that secretes CXCL13 in rheumatoid synovium (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S, Miura K, Shibuya H, Morita M, Ishikawa M, Furu M, Ito H, Matsuda S, Watanabe T, Yoshitomi H.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 巻: 65 号: 12 ページ: 3063-3072
  • DOI: 10.1002/art.38173
  • 査読あり
• [雑誌論文] Basophils are required for the induction of Th2 immunity to haptens and peptide antigens. (2013)
  • 著者名/発表者名: Otsuka A, Nakajima S, Kubo M, Egawa G, Honda T, Kitoh A, Nomura T, Hanakawa S, Sagita Moniaga C, Kim B, Matsuoka S, Watanabe T, Miyachi Y , Kabashima K.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 4 号: 1 ページ: 1739-1739
  • DOI: 10.1038/ncomms2740
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histamine receptor 2 modifies dendritic cell responses to microbial ligands (2013)
  • 著者名/発表者名: Frei F, Ferstl R, Konieczna P, Ziegler M, Simon T, Rugeles TM, Mailand S, Watanabe T, Lauener R, Akdis C, O’Mahony L.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 132 号: 1 ページ: 194-204
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2013.01.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Moesin Controls Clathrin-Mediated S1PR1 Internalization in T Cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nomachi A, Yoshinaga M, Liu J, Kanchanawong P, Tohyama K, Thumkeo D, Watanabe T, Narumiya S, Hirata T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 12 ページ: e82590-e82590
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0082590
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation and characterization of severe combined immune deficientrats. (2012)
  • 著者名/発表者名: Mashimo T, Takizawa A, Kobayashi J, Kunihiro Y, Yoshimi K, Ishida S, Tanabe K, Yanagi A, Tachibana A, Hirose J, Yomoda J, Morimoto S, Kuramoto T, Voigt B, Watanabe T, Hiai H, Tateno C, Komatsu K, Serikawa T.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 2(3) 号: 3 ページ: 685-694
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2012.08.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Moesin-deficient mice reveal a non-redundant role for moesin in lymphocyte homeostasis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hirata T., et al
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 24 号: 11 ページ: 705-717
  • DOI: 10.1093/intimm/dxs077
  • 査読あり
• [学会発表] The generation of human-type artificial lymphoid tissues (aLTs) (2016)
  • 著者名/発表者名: 小林由佳、渡邊 武
  • 学会等名: 第４５回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄県宜野湾市 沖縄コンベンションセンター
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] A stromal organiser cell that directs neonatal spleen regeneration (2015)
  • 著者名/発表者名: Tan J, Watanabe T,
  • 学会等名: ISEH (International Society Experimental Hematology) 44th Annual Meeting
  • 発表場所: 京都国際会館会議場
  • 年月日: 2015-09-17
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of organizer responsible for spleen re-generation from neonatal spleen (2014)
  • 著者名/発表者名: 渡邊 武
  • 学会等名: 4th Synthetic Immunology
  • 発表場所: Kyoto, Jsapan
• [学会発表] 免疫組織（臓器）の人工的再構築の試みとその可能性について (2013)
  • 著者名/発表者名: 渡邊 武
  • 学会等名: 北海道大学創薬ネットワークセミナー
  • 発表場所: 札幌市
  • 年月日: 2013-01-23
  • 招待講演
• [学会発表] Trial of the generation of artificial lymph nodes by a cell-free method (2012)
  • 著者名/発表者名: 小林由佳、他1名
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2012-12-05
• [図書] Synthetic Immunology (2016)
  • 著者名/発表者名: Y. Kobayashi, K. Kato, M. Nakamura, T. Watanabe
  • 総ページ数: 20
  • 出版者: Springer Nature
• [図書] Synthetic Immunology (2016)
  • 著者名/発表者名: M. Nakamura, K.Arai, T.Mimura, J.Tagawa, H.Yoshida, K.Kato, T.Nakaji-Hirabayashi, Y.Kobayashi, T.Watanabe
  • 総ページ数: 20
  • 出版者: Springer Nature