直鎖状ポリユビキチン鎖の選択的生成機構とその役割

• 研究領域: ユビキチンネオバイオロジー：拡大するタンパク質制御システム
• 研究課題/領域番号: 24112002
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 岩井 一宏 京都大学, 医学研究科, 教授 (60252459)
• 研究期間 (年度): 2012-06-28 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 203,060千円 (直接経費: 156,200千円、間接経費: 46,860千円); 2016年度: 42,120千円 (直接経費: 32,400千円、間接経費: 9,720千円); 2015年度: 42,120千円 (直接経費: 32,400千円、間接経費: 9,720千円); 2014年度: 42,380千円 (直接経費: 32,600千円、間接経費: 9,780千円); 2013年度: 42,120千円 (直接経費: 32,400千円、間接経費: 9,720千円); 2012年度: 34,320千円 (直接経費: 26,400千円、間接経費: 7,920千円)
• キーワード: 直鎖状ユビキチン鎖 / ユビキチン / NF-kappaB / Bリンパ球 / B細胞リンパ腫 / アスペルギルス / 生体分子 / 直鎖状ポリユビキチン鎖 / 直鎖状ポリユビキチン鎖阻害剤 / B細胞

研究成果の概要

ユビキチン修飾系は分解のみならず、多様な様式でタンパク質の機能を制御する翻訳後修飾系である。本研究は新学術領域【ユビキチン制御】の計画研究の１つとして、研究代表者が発見した直鎖状ユビキチン鎖(M1鎖)の生理学的、病理学的役割、選択的M1鎖生成メカニズム、M1鎖生成阻害剤の免疫疾患治療薬としての可能性等を検索した。その結果、１．M1鎖はB細胞の機能発現に必須であること、２．M1鎖を選択的に生成する酵素と切断酵素が複合体を形成していること、３．M1鎖がB細胞リンパ腫の発症に関与すること、４．肺日和見感染症の原因真菌、アスペルギルスはM1鎖生成抑制して感染を成立させること等を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] HTLV-1 Tax induces formation of the active macromolecular IKK complex by generating Lys63- and Met1-linked hybrid polyubiquitin chains. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shibata Y, Tokunaga F, Goto E, Komatsu G, Gohda J, Saeki Y, Tanaka K, Takahashi H, Sawasaki T, Inoue S, Oshiumi H, Seya T, Nakano H, Tanaka Y, Iwai K, and Inoue J.
  • 雑誌名: PLoS Pathog. 巻: 13 号: 12 ページ: e1006162-e1006162
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1006162
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Linear ubiquitination is involved in the pathogenesis of optineurin-associated amyotrophic lateral sclerosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa S, Oikawa D, Ishii R, Ayaki T, Takahashi H, Takeda H, Ishitani R, Kamei K, Takeyoshi I, Kawakami H, Iwai K, Hatada I, Sawasaki T, Ito H, Nureki O, and Tokunaga F.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 7 号: 1 ページ: 12547-12547
  • DOI: 10.1038/ncomms12547
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Survival of mature T cells depends on signaling through HOIP. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okamura, K., Kitamura, A., Sasaki, Y., Chung, D.H., Kagami, S., Iwai, K., and Yasutomo, K.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 36135-36135
  • DOI: 10.1038/srep36135
  • NAID: 120005867034
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differential involvement of the NZF domains of SHARPIN and HOIL-1L in LUBAC-mediated cell death protection. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S, Fujita H, Sasaki Y, Tsuruyama T, Fukuda K, Iwai K.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 巻: 01049-15 号: 10 ページ: 1569-1583
  • DOI: 10.1128/mcb.01049-15
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] LUBAC Formation Is Impaired in the Livers of Mice with MCD-Dependent Nonalcoholic Steatohepatitis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga Y, Nakatsu Y, Fukushima T, Okubo H, Iwashita M, Sakoda H, Fujishiro M, Yamamotoya T, Kushiyama A, Takahashi S, Tsuchiya Y, Kamata H, Tokunaga F, Iwai K, Asano T.
  • 雑誌名: Mediators Inflamm. 巻: 2015 号: 1 ページ: 125380-125380
  • DOI: 10.1155/2015/125380
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CYLD and the NEMO zinc finger regulate tumor necrosis factor signaling and early embryogenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Zhao, Y., Ma, C. A., Wu, L., Iwai, K., Ashwell, J. D., Oltz, E. M., Ballard, D. W., and Jain, A.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 290 号: 36 ページ: 22076-22084
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.658096
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The Structural Differences between a Glycoprotein Specific F-Box Protein Fbs1 and Its Homologous Protein FBG3. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kumanomidou T, Nishio K, Takagi K, Nakagawa T, Suzuki A, Yamane T, Tokunaga F, Iwai K, Murakami A, Yoshida Y, Tanaka K, Mizushima T.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 10 号: 10 ページ: e0140366-e0140366
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0140366
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Posttranslational Modification of HOIP Blocks Toll-Like Receptor 4-Mediated Linear-Ubiquitin-Chain Formation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Bowman, J., Rodgers, M.A., Shi, M., Amatya, R., Hostager, B., Iwai, K., Gao, S.J., and Jung, J.U.
  • 雑誌名: MBio. 巻: 6 号: 6
  • DOI: 10.1128/mbio.01777-15
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Roles of linear ubiquitinylation, a crucial regulator of NF-κB and cell death, in the immune system. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, K. and Iwai, K.
  • 雑誌名: Immunol. Rev. 巻: 266 号: 1 ページ: 175-189
  • DOI: 10.1111/imr.12308
  • NAID: 120005672572
  • 査読あり
• [雑誌論文] The unexpected role of polyubiquitin chains in the formation of fibrillar aggregates. (2015)
  • 著者名/発表者名: Morimoto D,Walinda E, Fukada H, Sou YS, Kageyama S, Hoshino M, Fujii T, Tsuchiya H, Saeki Y, Arita K, Ariyoshi M, Tochio H, Iwai K, Namba K, Komatsu M, Tanaka K, Shirakawa M.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 6 号: 1 ページ: 6116-6116
  • DOI: 10.1038/ncomms7116
  • NAID: 120005528125
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Gliotoxin Suppresses NF-kappaB Activation by Selectively Inhibiting Linear Ubiquitin Chain Assembly Complex (LUBAC) (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Sakamoto, Shinichiro Egashira, Nae Saito, Takayoshi Kirisako, Simon Miller, Yoshiteru Sasaki, Tadahiko Matsumoto, Manabu Shimonishi, Toru Komatsu, Takuya Terai, Tasuku Ueno, Kenjiro Hanaoka, Hirotatsu Kojima, Takayoshi Okabe, Soichi Wakatsuki, Kazuhiro Iwai, Tetsuo Nagano
  • 雑誌名: ACS Chemical Biology 巻: 10 号: 3 ページ: 675-681
  • DOI: 10.1021/cb500653y
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Phenotypic complementation of genetic immunodeficiency by chronic herpesvirus infection. (2015)
  • 著者名/発表者名: MacDuff, D. A., Reese, T. A,, Kimmey, J. M., Weiss, L. A., Song, C., Zhang, X., Kambal, A., Duan, E., Carrero, J. A., Boisson, B., Laplantine, E., Israel, A., Picard, C., Colonna, M., Edelson, B. T., Sibley, L. D., Stallings, C. L., Casanova, J. L., Iwai, K., Virgin, H. W.
  • 雑誌名: eLife 巻: 4
  • DOI: 10.7554/elife.04494
  • NAID: 120005997705
  • 査読あり
• [雑誌論文] IFN-γ or IFN-α ameliorates chronic proliferative dermatitis by inducing expression of linear ubiquitin chain assembly complex. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tamiya H, Terao M, Takiuchi T, Nakahara M, Sasaki Y, Katayama I, Yoshikawa H, and Iwai K.
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: 192 号: 8 ページ: 3793-3804
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1302308
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The linear ubiquitin assembly complex (LUBAC) is essential for NLRP3 inflammasome activation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Rodgers, M. A., Bowman, J., Fujita, H., Orazio, N., Shi, M., Liang, Q., Amatya, R., Kelly, T. J., Iwai, K., Ting, J., and Jung, J. U.
  • 雑誌名: J. Exp. Med. 巻: 211 号: 7 ページ: 1333-1347
  • DOI: 10.1084/jem.20132486
  • 査読あり
• [雑誌論文] HOIL-1L Functions as the PKCζ Ubiquitin Ligase to Promote Lung Tumor Growth. (2014)
  • 著者名/発表者名: Queisser, M. A., Dada, L. A., Deiss-Yehiely, N., Angulo, M., Zhou, G., Kouri, F. M., Knab, L. M., Liu, J., Stegh, A. H., DeCamp, M. M., Budinger, G. R., Chandel, N. S., Ciechanover, A., Iwai, K., and Sznajder, J. I.
  • 雑誌名: Am. J. Respir. Crit. Care Med. 巻: 190 号: 6 ページ: 688-698
  • DOI: 10.1164/rccm.201403-0463oc
  • 査読あり
• [雑誌論文] Linear ubiquitin chains: NF-κB signalling, cell death, and beyond. (2014)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K., Fujita, H., and Sasaki, Y.
  • 雑誌名: Nature Rev. Mol. Cell Biol. 巻: 15 号: 8 ページ: 503-508
  • DOI: 10.1038/nrm3836
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ubiquitin chain elongation: An intriguing strategy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K. and Tanaka, K.
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: 56 号: 2 ページ: 189-191
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2014.10.009
• [雑誌論文] Suppression of LUBAC-mediated linear ubiquitination by a specific interaction between LUBAC and the deubiquitinases CYLD and OTULIN. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takiuchi, T., Nakagawa, T., Tamiya, H., Fujita, H., Sasaki, Y., Saeki, Y., Takeda, H., Sawasaki, T., Buchberger, A., Kimura, T., and Iwai. K.
  • 雑誌名: Genes Cells. 巻: 19 号: 3 ページ: 254-272
  • DOI: 10.1111/gtc.12128
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mechanism underlying IKK activation mediated by the linear ubiquitin chain assembly complex (LUBAC). (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujita, H., Rahighi, S., Akita, M., Kato, R., Sasaki, Y., Wakatsuki, S., and Iwai, K.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 巻: 34 号: 7 ページ: 1322-1335
  • DOI: 10.1128/mcb.01538-13
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Essential role of the linear ubiquitin chain assembly complex in lymphoma revealed by rare germline polymorphisms. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yang, Y., Schmitz, R., et al.
  • 雑誌名: Cancer Discov. 巻: 4 号: 4 ページ: 480-493
  • DOI: 10.1158/2159-8290.cd-13-0915
  • 査読あり
• [雑誌論文] Defective immune responses in mice lacking LUBAC-mediated linear ubiquitination in B cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, Y., Sano, S., Nakahara, M., Murata, S., Kometani, K., Aiba, Y., Sakamoto, S., Watanabe, Y., Tanaka, K., Kurosaki, T., and lwai, K.
  • 雑誌名: EMBO J. 巻: 32 号: 18 ページ: 2463-2476
  • DOI: 10.1038/emboj.2013.184
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recruitment of the autophagic machinery to endosomes during infection is mediated by ubiquitin (2013)
  • 著者名/発表者名: Naonobu Fujita et al.
  • 雑誌名: J. Cell Biol. 巻: 203 号: 1 ページ: 115-128
  • DOI: 10.1083/jcb.201304188
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of nuclear factor-κB (NF-κB) essential modulator (NEMO) binding to linear and lysine-linked ubiquitin chains and its role in the activation of NF-κB. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kensche, T.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 287 号: 28 ページ: 23626-23634
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.347195
  • 査読あり
• [雑誌論文] Linear ubiquitination of NEMO negatively regulates the interferon antiviral response through disruption of the MAVS-TRAF3 complex. (2012)
  • 著者名/発表者名: Belgnaoui, SM.
  • 雑誌名: Cell Host Microbe. 巻: 12 号: 2 ページ: 211-222
  • DOI: 10.1016/j.chom.2012.06.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Specific recognition of linear polyubiquitin by A20 zinc finger 7 is involved in NF-κB regulation (2012)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga F, Nishimasu H, Ishitani R, Goto E, Noguchi T, Mio K, Kamei K, Ma A, Iwai K, Nureki O
  • 雑誌名: EMBO J. 巻: 31 号: 19 ページ: 3856-3870
  • DOI: 10.1038/emboj.2012.241
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diverse ubiquitin signaling in NF-κB activation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K.
  • 雑誌名: Trends Cell Biol. 巻: 22 号: 7 ページ: 355-364
  • DOI: 10.1016/j.tcb.2012.04.001
  • 査読あり
• [学会発表] Pathophysiology of the atypical linear ubiquitin chain (2016)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K
  • 学会等名: Diverse functions of Ubiquitin : Degradation, Signaling, and Beyond
  • 発表場所: Kyoto Japan
  • 国際学会
• [学会発表] Differential involvement of subunits of LUBAC ubiquitin ligase in signalling and cell death. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimizu, S., Fujita, H., Sasaki, Y., and Iwai, K.
  • 学会等名: EMBO Conference “Ubiquitin and ubiquitin-like modifiers: From molecular mechanisms to human diseases”
  • 発表場所: Cavtat, Croatia
  • 年月日: 2015-09-18
  • 国際学会
• [学会発表] Linear ubiquitin chains: NF-kappaB activation, cell death, and cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K.
  • 学会等名: International Symposium on Ubiquitin and Diseases.
  • 発表場所: Zhangjiajie, China
  • 年月日: 2015-06-14
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] LUBAC-mediated linear ubiquitination by a virulence factor of Aspergillus, gliotoxin. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto, H., Egashira, S., Okabe, T., Nagano, T., and Iwai, K.
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Laboratory meeting “The Ubiquitin Family”
  • 発表場所: Cold Spring Harbor, NY, USA
  • 年月日: 2015-04-21
  • 国際学会
• [学会発表] Linear ubiquitin chains: a new regulator of NF-kappaB activation and cell death signaling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K.
  • 学会等名: 1st SPS International Symposium Xiamen University
  • 発表場所: Xiamen, China
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Phenotypical difference between mice lacking subunits of LUBAC ubiquitin ligase. (2014)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K.
  • 学会等名: 1st International Symposium for New Aspects of the Ubiquitin Research
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2014-11-10
  • 招待講演
• [学会発表] Mechanism underlying linear ubiquitin-mediated NF-κB activation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K.
  • 学会等名: Benzon Symposium Nuclear regulation by ubiquitin
  • 発表場所: Copenhagen, Denmark
  • 年月日: 2014-08-18 – 2014-08-21
• [学会発表] Linear ubiquitination : a new regulator of NF-κB and cell death signaling. (2014)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K.
  • 学会等名: 2014 International Conference on Protein Metabolism & Diseases
  • 発表場所: Yangyang, Korea
  • 年月日: 2014-07-09 – 2014-07-11
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular mechanism and regulation of linear chain-mediated NF-κB activation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujita, H., Takiuchi, T., and Iwai, K.
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Asia Conference “ Protein Modifications & Homeostasis”
  • 発表場所: Suzhou, China
  • 年月日: 2014-06-16 – 2014-06-20
  • 招待講演
• [学会発表] Linear Polyubiquitination: a Crucial Regulator of NF-κB Activation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K.
  • 学会等名: THE UEHARA MEMORIAL FOUNDATION SYMPOSIUM 2014, Innovative Medicine : Basic Research and Development.
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 2014-06-14 – 2014-06-17
  • 招待講演
• [学会発表] Increased redox-active iron induces mitochondrial damage that recruits Parkin. (2014)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K. and Takeda, Y.
  • 学会等名: The 17th Biennial Meeting of Society for Free Radical Research International. Symposium “Redox-Active Iron in Disease Pathology and Treatment”
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 招待講演
• [学会発表] Linear polyubiquitination: a new regulator of NF-κB activation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K.
  • 学会等名: he 38th FEBS congress
  • 発表場所: St. Petersburg, Russia
  • 招待講演
• [学会発表] Linear polyubiquitination: a new regulator of NF-κB activation (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K.
  • 学会等名: The 35th Naito Conference “The Ubiquitin-Proteasome System: From Basic Mechanisms to Pathophysiological Roles”
  • 発表場所: Sapporo, Japan
  • 招待講演
• [学会発表] Differential requirement of LUBAC-mediated linear polyubiquitination in CD40- or BCR-mediated canonical NF-κB activation in B cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, Y., Fujita, H., and Iwai, K.
  • 学会等名: The EMBO Conference “Ubiquitin and Ubiquitin-like Proteins: From structure to function”
  • 発表場所: Riva del Garda, Italy.
• [学会発表] Linear polyubiquitination : A crucial regulator of NF-kB signaling. (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K.
  • 学会等名: The 3rd International Symposium "Signaling and Regulation in the Immune and Nervous Systems“
  • 発表場所: Magdeburg, Germany
  • 年月日: 2012-11-22
  • 招待講演
• [学会発表] Linear polyubiquitination: A crucial regulator of NF-κB signalling (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujita, H.
  • 学会等名: ZOMESVII conference
  • 発表場所: Munich Germany
  • 年月日: 2012-09-18
  • 招待講演
• [学会発表] Mechanism underlying generation of linear polyubiquitin chains. (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K.
  • 学会等名: 4th Annual Ubiquitin Drug Discovery Diagnostics Conference 2012
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 2012-07-23
  • 招待講演
• [備考] 京都大学・大学院医学研究科・細胞機能制御学
  • URL: http://www.mcp.med.kyoto-u.ac.jp/