Ｋ６およびＫ６３ユビキチン鎖によるＤＮＡ修復制御機構

• 研究領域: ユビキチンネオバイオロジー：拡大するタンパク質制御システム
• 研究課題/領域番号: 24112005
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 聖マリアンナ医科大学
• 研究代表者: 太田 智彦 聖マリアンナ医科大学, 医学研究科, 教授 (60233136)
• 研究期間 (年度): 2012-06-28 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 116,610千円 (直接経費: 89,700千円、間接経費: 26,910千円); 2016年度: 20,540千円 (直接経費: 15,800千円、間接経費: 4,740千円); 2015年度: 20,540千円 (直接経費: 15,800千円、間接経費: 4,740千円); 2014年度: 20,670千円 (直接経費: 15,900千円、間接経費: 4,770千円); 2013年度: 20,540千円 (直接経費: 15,800千円、間接経費: 4,740千円); 2012年度: 34,320千円 (直接経費: 26,400千円、間接経費: 7,920千円)
• キーワード: ユビキチン / BRCA1 / DNA修復 / 乳癌 / 薬剤感受性

研究成果の概要

DNA相同組換え修復（HR）ではユビキチンK63鎖によるBRCA1のDNA損傷局所への集積が重要なことが知られているが、本研究で我々は、K63鎖はむしろ非相同末端再結合のシグナルとしてHRを抑制する方向で働き、HRを遂行するBRCA1はLys9ジメチル化ヒストンH3（H3K9me2）に結合するHP1γへのATM依存的なBARD1 の結合を介して集積することを明らかにした。また、ERがリガンド依存的にUBE3CのE3活性を促進し、非ゲノム作用を介して細胞分裂期において細胞増殖を促進することを明らかにした。さらに、HERC2のE3リガーゼ活性を介したゲノム安定性制御機構を見出した。

研究成果

• [雑誌論文] HP1 regulates the localization of FANCJ at sites of DNA double-strand breaks. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wu W, Togashi Y, Johmura Y, Miyoshi Y, Nobuoka S, Nakanishi M, Ohta T.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 107 号: 10 ページ: 1406-1415
  • DOI: 10.1111/cas.13008
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Functional Link between BRCA1 and BAP1 through Histone H2A, Heterochromatin and DNA Damage Response. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fukuda T, Tsuruga T, Kuroda T, Nishikawa H, Ohta T.
  • 雑誌名: Curr Cancer Drug Targets. 巻: 16(2) 号: 2 ページ: 101-9
  • DOI: 10.2174/1568009615666151030102427
  • 査読あり
• [雑誌論文] 癌の発症と治療におけるユビキチン系の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 扇屋りん, 太田智彦
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 256 ページ: 868-873
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Interaction of BARD1 and HP1 Is Required for BRCA1 Retention at Sites of DNA Damage. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wu W, Nishikawa H, Fukuda T, Vittal V, Asano M, Miyoshi Y, Klevit RE, Ohta T
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 75 号: 7 ページ: 1311-1321
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-14-2796
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The BARD1/HP1 interaction: another clue about heterochromatin involvement in homologous recombination (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukuda T, Tsuruga T, Kuroda T, Takeuchi J, Wu W, Ohta T
  • 雑誌名: Molecular & Cellular Oncology 巻: aEpub ahead of print 号: 2 ページ: 1-3
  • DOI: 10.1080/23723556.2015.1030535
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MED12 exon 2 mutations in phyllodes tumors of the breast (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagasawa S, Maeda I, Fukuda T, Wu W, Hayami R, Kojima Y, Tsugawa KI, Ohta T
  • 雑誌名: Cancer Med 巻: Epub ahead of print 号: 7 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1002/cam4.462
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Class I HDAC inhibitors inhibit the retention of BRCA1 and 53BP1 at the site of DNA damage (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukuda T,Wu W, Okada M,Maeda I, Kojima Y, Hayami R, Miyoshi Y, Tsugawa K, Ohta T
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 106 号: 8 ページ: 1050-1056
  • DOI: 10.1111/cas.12717
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Liganded ERα stimulates the E3 ubiquitin ligase activity of UBE3C to facilitate cell proliferation (2015)
  • 著者名/発表者名: Okada M, Ohtake F, Nishikawa H, Wu W, Saeki Y, Takana K, Ohta T
  • 雑誌名: Molecular Endocrinology 巻: 29 号: 11 ページ: 1646-1657
  • DOI: 10.1210/me.2015-1125
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] NF-kB signaling mediates acquired resistance after PARP inhibition. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Sedukhina AS, Okamoto N, Nagasawa S, Suzuki N, Ohta T, Hattori H, Roche-Molina M, Narváez AJ, Jeyasekharan AD, Bernal JA, Sato K.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 6 ページ: 3825-3539
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interaction of BARD1 and HP1 is required for BRCA1 retention at sites of DNA damage. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wu W, Nishikawa H, Fukuda T, Vittal V, Asano M, Miyoshi Y, Klevit RE, Ohta T.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 75 ページ: 1311-1321
  • 査読あり
• [雑誌論文] LSD1 Overexpression Is Associated with Poor Prognosis in Basal-Like Breast Cancer, and Sensitivity to PARP Inhibition. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagasawa S, Sedukhina AS, Nakagawa Y, Maeda I, Kubota M, Ohnuma S, Tsugawa K, Ohta T, Roche-Molina M, Bernal JA, Narváez AJ, Jeyasekharan AD, Sato K.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 10 号: 2 ページ: e0118002-e0118002
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0118002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ubiquitin acetylation inhibits polyubiquitin chain elongation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohtake F, Saeki Y, Sakamoto K, Ohtake K, Nishikawa H, Tsuchiya H, Ohta T, Tanaka K, Kanno J.
  • 雑誌名: EMBO Rep. 巻: 16 号: 2 ページ: 192-201
  • DOI: 10.15252/embr.201439152
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aberrant DNA methylation status of DNA repair genes in breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Maeda I, Oikawa R, Wu W, Tsuchiya K, Miyoshi Y, Itoh F, Tsugawa K, Ohta T
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 18(12) 号: 12 ページ: 1120-1130
  • DOI: 10.1111/gtc.12100
  • 査読あり
• [雑誌論文] A DNA-Damage Selective Role for BRCA1 E3 Ligase in Claspin Ubiquitylation, CHK1 Activation, and DNA Repair (2012)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Sundaramoorthy E, Rajendra E, Hattori H, Jeyasekharan AD, Ayoub N, Schiess R, Aebersold R, Nishikawa H, Sedukhina AS, Wada H, Ohta T, Venkitaraman AR
  • 雑誌名: Curr Biol 巻: 22 号: 18 ページ: 1659-66
  • DOI: 10.1016/j.cub.2012.07.034
  • 査読あり
• [雑誌論文] BRCA1とDNA損傷応答 (2012)
  • 著者名/発表者名: セドキーナ アンナ
  • 雑誌名: 生化学 巻: 84 ページ: 637-640
  • 査読あり
• [雑誌論文] 「乳癌―基礎と臨床の最新研究動向―」Ⅲ 乳癌の分子生物学と発癌機序 1.分子生物学 （2）癌遺伝子と癌抑制遺伝子 (2012)
  • 著者名/発表者名: 福田 貴代
  • 雑誌名: 日本臨牀 巻: 9 ページ: 66-70
  • 査読あり
• [雑誌論文] 乳癌治療におけるユビキチン修飾 (2012)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 工
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 243 ページ: 520-524
  • 査読あり
• [学会発表] BRCA変異陽性乳がんにおけるPrecision Medicine -基礎から臨床へ- (2016)
  • 著者名/発表者名: 太田智彦
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-07
• [学会発表] DNA損傷修復機構に関与するユビキチンE3リガーセの検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 敦賀智子, 岡田麻衣子, 黒田貴子, 宇井彩子, 太田智彦
  • 学会等名: 第24回日本乳癌学会学術総会
  • 発表場所: 東京ビックサイト（東京都江東区）
  • 年月日: 2016-06-16
• [学会発表] TripleNegative型乳癌（Basal型）においてLSD1蛋白の過剰発現は予後不良因子である (2016)
  • 著者名/発表者名: 永澤慧, 前田一郎, 太田智彦, 津川浩一郎
  • 学会等名: 第24回日本乳癌学会学術総会
  • 発表場所: 東京ビックサイト（東京都江東区）
  • 年月日: 2016-06-16
• [学会発表] ドキシサイクリン誘導性BRCA1欠損ERα陽性細胞を用いた染色体不安定化機構の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 黒田貴子, 岡田麻衣子, 敦賀智子, 太田智彦, 津川浩一郎
  • 学会等名: 第24回日本乳癌学会学術総会
  • 発表場所: 東京ビックサイト（東京都江東区）
  • 年月日: 2016-06-16
• [学会発表] HERC2 and its interactors in regulation of DNA damage response and cell cycle. (2015)
  • 著者名/発表者名: 太田智彦
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県・名古屋市)
  • 年月日: 2015-10-09
• [学会発表] トランスレーショナルリサーチを進める上での問題点 (2015)
  • 著者名/発表者名: 太田智彦, 前田一郎, 津川浩一郎
  • 学会等名: 第23回日本乳癌学会学術総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都・千代田区）
  • 年月日: 2015-07-03
• [学会発表] BRCA1 retention at DNA double-strand breaks in homology-directed repair pathways (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomohiko Ohta
  • 学会等名: International Symposium on Homeostasis through development, life, and diseases
  • 発表場所: 群馬大学（群馬県前橋市）
  • 年月日: 2014-11-07
• [学会発表] HP1 amma mediates BARD1 retention on Lys9-dimethylated histone H3 at sites of DNA damage (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomohiko Ohta, Hiroyuki Nishikawa, Anna S. Sedukhina, Takayo Fukuda, Wenwen Wu
  • 学会等名: Fusion Conference DNA Replication as a Source of DNA Damage
  • 発表場所: カサブランカ（モロッコ）
  • 年月日: 2014-10-02
• [学会発表] Therapeutic strategy targeting the mechanism of BRCA1 retention at DNA damage sites via a histone modification. (2014)
  • 著者名/発表者名: 太田智彦
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25
• [学会発表] ATM-dependent but RNF168-independent BRCA1/BARD1 retention at sites of DNA damage (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomohiko Ohta, Hiroyuki Nishikawa, Anna S. Sedukhina, Takayo Fukuda, Wenwen Wu
  • 学会等名: Benzon Symposium No 60 - Nuclear Regulation by Ubiquitin
  • 発表場所: コペンハーゲン（デンマーク）
  • 年月日: 2014-08-18
• [学会発表] BRCA1のDNA損傷応答とヒストン修飾 (2014)
  • 著者名/発表者名: 太田智彦
  • 学会等名: 第19回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター（大阪府豊中市）
  • 年月日: 2014-08-09
• [学会発表] BRCA1の新規DNA損傷応答メカニズムを標的とした治療戦略 (2014)
  • 著者名/発表者名: 太田智彦
  • 学会等名: 第22回日本乳癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2014-07-10
• [学会発表] BRCA1の新規クロマチン結合機構を標的としたがん治療戦略 (2014)
  • 著者名/発表者名: 太田智彦
  • 学会等名: 第15回ホルモンと癌研究会
  • 発表場所: 艮陵会館（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2014-07-04
• [学会発表] Agent-specific cellular chemosensitivity attributed to loss of BRCA1 E3 ligase activity (2012)
  • 著者名/発表者名: 太田 智彦
  • 学会等名: 15th International Congress on Hormonal Steroids and Hormones Cancer
  • 発表場所: 石川県立音楽堂（石川県）
  • 年月日: 2012-11-15
• [学会発表] DNA replication and checkpoint regulated by HERC2 and BRCA1 E3 ubiquitin ligases (2012)
  • 著者名/発表者名: 太田 智彦
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: さっぽろ芸文館（北海道）
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] DNA損傷応答におけるBRCA1, ClaspinおよびHERC2の相互作用
  • 著者名/発表者名: 太田 智彦
  • 学会等名: 第65回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: ウインクあいち（愛知県産業労働センター）
• [学会発表] Homology-directed DNA repair competence as a possible biomarker for breast cancer chemosensitivity
  • 著者名/発表者名: 太田 智彦
  • 学会等名: 第11回日本臨床腫瘍学会集会
  • 発表場所: 仙台国際センター
• [学会発表] DNA損傷応答とBRCA1ユビキチンリガーゼ
  • 著者名/発表者名: 太田 智彦
  • 学会等名: 第86回日本生化学学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] BRCA1-E3 inactivation leads to a failure of homologous recombination DNA repair in response to CPT-11 and PARPi
  • 著者名/発表者名: 太田 智彦
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [備考] 聖マリアンナ医科大学大学院 医学研究科 応用分子腫瘍学
  • URL: http://www.marianna-u.ac.jp/t-oncology/results/all.html
• [備考] 聖マリアンナ医科大学大学院 医学研究科 応用分子腫瘍学
  • URL: http://www.marianna-u.ac.jp/t-oncology/index.html
• [備考] 聖マリアンナ医科大学大学院 医学研究科 応用分子腫瘍学
  • URL: http://www.marianna-u.ac.jp/t-oncology/index.html