ユビキチン識別タンパク質によるポリユビキチン鎖情報のデコード機構とその役割

• 研究領域: ユビキチンネオバイオロジー：拡大するタンパク質制御システム
• 研究課題/領域番号: 24112007
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 首都大学東京
• 研究代表者: 川原 裕之 首都大学東京, 理工学研究科, 教授 (70291151)
• 研究分担者: 横田 直人 首都大学東京, 理工学研究科, 助教 (40610564)
• 研究期間 (年度): 2012-06-28 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 82,810千円 (直接経費: 63,700千円、間接経費: 19,110千円); 2016年度: 14,950千円 (直接経費: 11,500千円、間接経費: 3,450千円); 2015年度: 14,950千円 (直接経費: 11,500千円、間接経費: 3,450千円); 2014年度: 15,080千円 (直接経費: 11,600千円、間接経費: 3,480千円); 2013年度: 14,950千円 (直接経費: 11,500千円、間接経費: 3,450千円); 2012年度: 22,880千円 (直接経費: 17,600千円、間接経費: 5,280千円)
• キーワード: ユビキチン / プロテアソーム / タンパク質の品質管理 / 膜タンパク質 / BAG6 / UBQLN4 / UBAドメイン / ポリユビキチン認識 / 細胞内タンパク質分解 / ユビキチン認識タンパク質 / ユビキチン結合蛋白質 / 蛋白質の品質管理 / ユビキチンコード / TRC複合体 / 分子シャペロン / 構造解析 / UBQLN / テイルアンカータンパク質 / ユビキチン識別タンパク質 / タンパク質品質管理 / アグリソーム / 凝集体形成 / UBA

研究成果の概要

小胞体への組み込み不全を起こした膜タンパク質は、シグナル配列のプロセシングを受けないまま、凝集性ポリペプチドとして細胞質に留まる。このような凝集性タンパク質の品質管理は最近まで実体が不明であった。我々は、不良膜タンパク質が細胞質でどのように処理されるのかを探る過程で、UBA型タンパク質UBQLN4を中核的な因子として同定した。UBQLN4は、BAG6と複合体を形成して、新合成されたばかりの不良膜タンパク質をユビキチン依存的代謝系に導く。ヒトゲノムにコードされた全タンパク質の約１/５が膜タンパク質であることを考慮すると、膨大な量の凝集性ポリペプチドがこの複合体の標的となっていることが想定される。

研究成果

• [国際共同研究] Cellular Molecular Pharmacology/School of Medicine/University of California, San Fransisco(米国)
• [国際共同研究] Faculty of Life Sciences/University of Manchester(英国)
• [雑誌論文] UBQLN4 recognizes mislocalized transmembrane domain proteins and targets these to proteasomal degradation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Rigel Suzuki and Hiroyuki Kawahara
  • 雑誌名: EMBO Reports 巻: 未定 号: 6 ページ: 842-857
  • DOI: 10.15252/embr.201541402
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A conserved island of BAG6/Scythe is related to ubiquitin domains and participates in short hydrophobicity recognition. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, H., Takahashi, T., Xie, Y., Minami, R., Yanagi, Y., Hayashishita, M., Suzuki, R., Yokota, N., Shimada, M., Mizushima, T., Kuwabara, N., Kato, R., Kawahara, H.
  • 雑誌名: FEBS J. 巻: 283 号: 4 ページ: 662-677
  • DOI: 10.1111/febs.13618
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The C-terminal cytoplasmic tail of hedgehog receptor Patched1 is a platform for E3 ubiquitin ligase complexes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamaki, Y., Kagawa, H., Hatta, T., Natsume, T., and Kawahara, H.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biochem. 巻: 414 号: 1-2 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1007/s11010-015-2643-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Two degradation pathways of the p35 Cdk5 activation subunit, dependent and independent of ubiquitination. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takasugi et al.,
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 291 号: 9 ページ: 4649-4657
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.692871
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ユビキチンによるタンパク質品質管理と疾患 (2016)
  • 著者名/発表者名: 川原裕之
  • 雑誌名: ユビキチンネオバイオロジーニュースレターThe World of UBIQUITIN 巻: 4 ページ: 60-64
• [雑誌論文] Structure of a BAG6 (Bcl-2-associated Athanogene 6)-Ubl4a (Ubiquitin-like Protein 4a) Complex Reveals a Novel Binding Interface That Functions in Tail-anchored Protein Biogenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara N, Minami R, Yokota N, Matsumoto H, Senda T, Kawahara H, Kato R.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 290 号: 15 ページ: 9387-9398
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.631804
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BAG6/BAT3 : Emerging roles in quality control for nascent polypeptides (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawahara, H., Minami, R. and Yokota, N
  • 雑誌名: J. Biochem 巻: 153 号: 2 ページ: 147-160
  • DOI: 10.1093/jb/mvs149
  • NAID: 40019566398
  • 査読あり
• [学会発表] ミトコンドリアを標的としたBAG6新規機能の探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 林下瑞希、川原裕之
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] BAG6は膜タンパク質Tim-3を量的に制御する (2016)
  • 著者名/発表者名: 坂山亮太、地主将久、川原裕之
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] ミスローカライズしたHLAの代謝におけるBAG6の機能 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本昂季、川原裕之
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター
  • 年月日: 2016-09-27
• [学会発表] ＵＢＱＬＮ４による膜タンパク質品質管理機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木理滋、川原裕之
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター
  • 年月日: 2016-09-27
• [学会発表] Patched1第７細胞質ドメイン結合タンパク質を介した新規Sonic hegdehogシグナル制御機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 南雪也、川原裕之
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター
  • 年月日: 2016-09-26
• [学会発表] BAG6-Ubl4a複合体による不良膜タンパク質の品質管理機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 戸島麻子、川原裕之
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター
  • 年月日: 2016-09-26
• [学会発表] BAG6による不良タンパク質認識機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高橋俊樹、川原裕之
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター
  • 年月日: 2016-09-26
• [学会発表] ER膜に到達できなかった新合成膜タンパク質の運命：ユビキチン識別タンパク質による選択的認識と代謝 (2015)
  • 著者名/発表者名: 川原 裕之
  • 学会等名: 科研費新学術領域研究「ユビキチンネオバイオロジー」領域会議
  • 発表場所: 南房総富浦ロイヤルホテル（千葉県南房総市）
  • 年月日: 2015-12-18
  • 招待講演
• [学会発表] Functional analysis of BAG6 and Ubl4a in Drosophila melanogaster. (2015)
  • 著者名/発表者名: atanabe, A., Yokota, N., Takeo, S., Aigaki, T., and Kawahara, H.
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会合同年会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] UBQLN is essential for quality control of mislocalized proteins. (2015)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, R. and Kawahara, H.
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Meeting 2015, " The Ubiquitin Family ",
  • 発表場所: Cold Spring Harbor （米国）
  • 年月日: 2015-04-21
  • 国際学会
• [学会発表] UBQLN4 is essential for the degradation of mislocalized membrane proteins. (2014)
  • 著者名/発表者名: Rigel Suzuki and Hiroyuki Kawahara
  • 学会等名: International Meeting for New Aspects of the Ubiquitin Research
  • 発表場所: International Institute for Advanced Studies
  • 年月日: 2014-11-11
• [学会発表] BAG6 modulates the localization and turnover of polytopic transmembrane receptor protein. (2014)
  • 著者名/発表者名: Toshiki Takahashi and Hiroyuki Kawahara
  • 学会等名: International Meeting for New Aspects of the Ubiquitin Research
  • 発表場所: International Institute for Advanced Studies
  • 年月日: 2014-11-11
• [学会発表] RNA-binding protein ZFP36L2 is controlled during the cell cycle (2014)
  • 著者名/発表者名: Aya Noguchi, Naoto Yokota and Hiroyuki Kawahara
  • 学会等名: International Meeting for New Aspects of the Ubiquitin Research
  • 発表場所: International Institute for Advanced Studies
  • 年月日: 2014-11-11
• [学会発表] Cullin-2-based E3 ligase functionally associates with hedgehog receptor Patched1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yuka Yamaki, Hiroki Kagawa, Tomohisa Hatta, Yasushi Saeki, Tohru Natsume, Keiji Tanaka and Hiroyuki Kawahara
  • 学会等名: International Meeting for New Aspects of the Ubiquitin Research
  • 発表場所: International Institute for Advanced Studies
  • 年月日: 2014-11-11
• [学会発表] Post-mitotic degradation of ZFP36L1 and ZFP36L2 is under control of C-terminal phosphorylation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Aya Noguchi, Naoto Yokota, Hiroyuki Kawahara
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Meeting 2014, The Cell Cycle
  • 発表場所: Cold Spring Harbor laboratory
  • 年月日: 2014-05-13 – 2014-05-17
• [学会発表] BAG6複合体による新しい新合成ポリペプチドの品質管理機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 川原裕之
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会シンポジウム
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2013-09-13
  • 招待講演
• [学会発表] BAG6 is essential for selective elimination of aggregation-prone defective proteins. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Kawahara
  • 学会等名: The 35th Naito Conference
  • 発表場所: ガトーキングダム札幌
  • 年月日: 2013-07-09
  • 招待講演
• [学会発表] BAG6 is essential for selective elimination of aggregation-prone defective proteins. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawahara, H.
  • 学会等名: 第３５回内藤カンファレンス
  • 発表場所: Sapporo
  • 招待講演
• [学会発表] UBQLN4によるタンパク質品質管理機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 理滋, 福田 有里, 横田 直人, 川原 裕之
  • 学会等名: 第８６回 日本生化学会 年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 新規BAG6複合体構成因子の同定と解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 林下 瑞希, 横田 直人, 川原 裕之
  • 学会等名: 第８６回 日本生化学会 年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] ヘッジホック受容体Patched 1と相互作用するユビキチン化酵素群の同定とその機能解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 八巻 優佳,八田 知久,賀川 裕貴,佐伯 泰,夏目 徹,田中 啓二,川原 裕之
  • 学会等名: 第３６回 日本分子生物学会 年会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] BAG6-プロテアソーム複合体を介した易凝集性タンパク質の品質管理 (2012)
  • 著者名/発表者名: 川原裕之
  • 学会等名: 第８５回日本生化学会大会シンポジウム
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2012-12-14
  • 招待講演
• [学会発表] ユビキチン識別タンパク質複合体による新合成ポリペプチド鎖の品質管理 (2012)
  • 著者名/発表者名: 川原裕之
  • 学会等名: 新学術領域研究「ユビキチンネオバイオロジー：拡大するタンパク質制御システム」Kick-offシンポジウム
  • 発表場所: 京大医学部
  • 年月日: 2012-09-26
  • 招待講演
• [学会発表] 易凝集性タンパク質の品質管理におけるBAG6複合体の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 川原裕之
  • 学会等名: 第１２回 日本蛋白質科学会 年会ワークショップ
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2012-07-21
  • 招待講演
• [学会発表] BAG6複合体による新しい新合成ポリペプチドの品質管理機構
  • 著者名/発表者名: 川原裕之
  • 学会等名: 第８６回日本生化学会 シンポジウム
  • 発表場所: 横浜
  • 招待講演
• [図書] 生化学 （分担執筆） (2016)
  • 著者名/発表者名: 川原裕之
  • 総ページ数: 1
  • 出版者: 日本生化学会
• [備考] 首都大学東京 細胞生化学研究室ホームページ
  • URL: http://www.comp.tmu.ac.jp/saisei/index.html
• [備考] 首都大学東京 生命科学教室ホームページ
  • URL: http://www.biol.se.tmu.ac.jp/labo.asp?ID=celche
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: http://www.biol.se.tmu.ac.jp/labo.asp?ID=celche