精神疾患におけるシナプス超分子構造機能連関の変容

• 研究領域: マイクロエンドフェノタイプによる精神病態学の創出
• 研究課題/領域番号: 24116004
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 廣瀬 謙造 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (00292730)
• 連携研究者: 浅沼 大祐 東京大学, 大学院医学系研究科, 助教 (10611204) ; 並木 繁行 東京大学, 大学院医学系研究科, 助教 (90452193)
• 研究期間 (年度): 2012-06-28 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 58,500千円 (直接経費: 45,000千円、間接経費: 13,500千円); 2016年度: 11,180千円 (直接経費: 8,600千円、間接経費: 2,580千円); 2015年度: 11,180千円 (直接経費: 8,600千円、間接経費: 2,580千円); 2014年度: 11,310千円 (直接経費: 8,700千円、間接経費: 2,610千円); 2013年度: 11,180千円 (直接経費: 8,600千円、間接経費: 2,580千円); 2012年度: 13,650千円 (直接経費: 10,500千円、間接経費: 3,150千円)
• キーワード: 精神疾患 / シナプス / 超解像イメージング / 超分子構造 / 超解像顕微鏡 / 統合失調症

研究成果の概要

精神疾患モデル動物のシナプス機能解析に供するグルタミン酸プローブや酸性環境検出蛍光プローブ、超解像イメージング用の蛍光標識法を開発した。超解像顕微鏡を用いた精神疾患モデルマウスの解析からSchnurri-2ノックアウトマウスの海馬でのグルタミン酸受容体やDISC1ノックアウトマウスの線条体側坐核でのドパミン受容体がそれぞれ形成するナノクラスターの大きさや数の変容を明らかにした。DISC1ノックアウトマウスでのD2Rナノクラスターの変容は統合失調症治療薬クロザピンの投与によって野生型レベルになることを明らかにし、微細な分子配置の変容が精神疾患のマイクロエンドフェノタイプとなりうることを示した。

研究成果

• [雑誌論文] Spatiotemporal Control of Receptor Tyrosine Kinase Activity by Caged Ligands (2015)
  • 著者名/発表者名: Isa M, Namiki S, Asanuma D, Hirose K.
  • 雑誌名: Chemistry Letters 巻: 44 号: 2 ページ: 150-151
  • DOI: 10.1246/cl.140901
  • NAID: 130004868345
  • ISSN: 0366-7022, 1348-0715
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acidic-pH-activatable fluorescence probes for visualizing exocytosis dynamics. (2014)
  • 著者名/発表者名: Asanuma D, Takaoka Y, Namiki S, Takikawa K, Kamiya M, Nagano T, Urano Y, Hirose K.
  • 雑誌名: Angewandte Chemie International Edition. 巻: 53 号: 24 ページ: 6085-9
  • DOI: 10.1002/anie.201402030
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-throughput development of a hybrid-type fluorescent glutamate sensor for analysis of synaptic transmission. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takikawa K, Asanuma D, Namiki S, Sakamoto H, Ariyoshi T, Kimpara N, Hirose K.
  • 雑誌名: Angewandte Chemie International Edition 巻: 49 号: 49 ページ: 13439-43
  • DOI: 10.1002/anie.201407181
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-throughput screening system to identify small molecules that induce internalization and degradation of HER2. (2014)
  • 著者名/発表者名: Isa M, Asanuma D, Namiki S, Kumagai K, Kojima H, Okabe T, Nagano T, Hirose K.
  • 雑誌名: ACS Chemical Biology. 巻: 9 号: 10 ページ: 2237-41
  • DOI: 10.1021/cb500654q
  • 査読あり
• [雑誌論文] Calcium-dependent N-cadherin up-regulation mediates reactive astrogliosis and neuroprotection after brain injury (2013)
  • 著者名/発表者名: Kanemaru, K., Kubota, J., Sekiya, H., Hirose, K., Okubo, Y. and Iino, M
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 110 号: 28 ページ: 11612-11617
  • DOI: 10.1073/pnas.1300378110
  • 査読あり
• [学会発表] 統合失調症モデルマウス腹側線条体におけるDRD2空間分布の変容 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大西泰地、並木繁行、廣瀬謙造
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎新聞文化ホール（長崎県長崎市）
  • 年月日: 2017-03-15
• [学会発表] Analysis of synaptic molecular arrangement in a mouse model of schizophrenia (2016)
  • 著者名/発表者名: 中山 翔太、並木 繁行、坂本 寛和、宮川 剛、廣瀬 謙造
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市
  • 年月日: 2016-03-09
• [学会発表] Subregion-specific alteration of DRD2 expression in the striatum of model mice of schizophrenia (2016)
  • 著者名/発表者名: 大西泰地、中山翔太、坂本 寛和、並木 繁行、廣瀬 謙造
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市
  • 年月日: 2016-03-09
• [学会発表] The Imaging Technology to Investigate Synaptic Transmission (2015)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬 謙造
  • 学会等名: 第58回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 埼玉県さいたま市
  • 年月日: 2015-09-12
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular mechanisms for the formation of Munc13-1 nanoclusters at presynaptic terminals (2015)
  • 著者名/発表者名: 有吉 哲郎、坂本 寛和、並木 繁行、廣瀬 謙造
  • 学会等名: 第38回日本神経科学大会
  • 発表場所: 兵庫県神戸市
  • 年月日: 2015-07-28
• [学会発表] Synaptic Function Illuminated by a Hybrid-Type Fluorescent Glutamate Probe (2015)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬 謙造
  • 学会等名: New Biological Frontiers Illuminated by Molecular Sensors and Actuators
  • 発表場所: Taipei, Taiwan
  • 年月日: 2015-06-30
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] シナプス前部における Munc13-1 ナノクラスタ形成の分子機構について (2015)
  • 著者名/発表者名: 有吉哲郎、坂本寛和、並木繁行、廣瀬謙造
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-03-18
• [学会発表] 超解像顕微鏡によって視覚化されたシナプス前終末におけるカルシウムチャネルの空間配置 (2014)
  • 著者名/発表者名: 金原直也、坂本寛和、並木繁行、廣瀬謙造
  • 学会等名: 第37回分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-11-25
• [学会発表] 超解像顕微鏡法によるシナプス機能を担う分子構築の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬謙造
  • 学会等名: 第37回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-09-13
• [学会発表] Analyzing molecular basis of neurotransmitter release with fluorescent glutamate imaging (2014)
  • 著者名/発表者名: Naoya Kimpara, Hirokazu Sakamoto, Shigeyuki Namiki and Kenzo Hirose
  • 学会等名: 17th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2014)
  • 発表場所: Cape Town International Convention Centre（南アフリカ共和国ケープタウン）
  • 年月日: 2014-07-16 – 2014-07-17
• [学会発表] Supramolecular assemblies of synaptic proteins for synaptic vesicle release site at central synapses (2014)
  • 著者名/発表者名: Shigeyuki Namiki, Hirokazu Sakamoto, Tetsuro Ariyoshi, Naoya Kimpara and Kenzo Hirose
  • 学会等名: 17th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2014)
  • 発表場所: Cape Town International Convention Centre（南アフリカ共和国ケープタウン）
  • 年月日: 2014-07-16 – 2014-07-17
• [学会発表] 新規酸性環境検出蛍光プローブによるエキソサイトーシスダイナミクス可視化手法 (2014)
  • 著者名/発表者名: 浅沼大祐、高岡洋輔、並木繁行、長野哲雄、浦野泰照、廣瀬謙造
  • 学会等名: 第9回日本ケミカルバイオロジー学会
  • 発表場所: 大阪大学豊中キャンパス（大阪府豊中市）
  • 年月日: 2014-06-13
• [学会発表] 細胞スクリーニングを介した自閉症関連遺伝子の探索 (2014)
  • 著者名/発表者名: 武井大祐、並木繁行、太向勇、浅沼大祐、伊佐真幸、菅生厚太郎、竹島美幸、岩山佳美、山田和男、吉川武男、竹島浩、廣瀬謙造
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2014-03-21
• [学会発表] シナプス伝達を可視化する蛍光性グルタミン酸センサーの開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 瀧川健司、並木繁行、坂本寛和、有吉哲郎、金原直也、浅沼大祐、廣瀬謙造
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2014-03-20
• [学会発表] シナプスにおけるグルタミン酸放出のイメージング (2014)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬謙造
  • 学会等名: 第91回日本生理学会大会
  • 発表場所: 鹿児島大学郡元キャンパス（鹿児島県鹿児島市）
  • 年月日: 2014-03-16
• [学会発表] 中枢神経系におけるグルタミン酸およびATPの蛍光イメージング (2014)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬謙造
  • 学会等名: STROKE2014
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2014-03-14
  • 招待講演
• [学会発表] Supramolecular assembly controls neurotransmitter release (2013)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬謙造
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸国際展示場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2013-12-04
  • 招待講演
• [学会発表] ナノスコピーによる精神病態へのアプローチ (2013)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬謙造
  • 学会等名: 第23回日本臨床精神神経薬理学会・第43回日本神経精神薬理学会 合同年会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター（沖縄県宜野湾市）
  • 年月日: 2013-10-26
  • 招待講演
• [学会発表] 酸性環境検出蛍光プローブによるエキソサイトーシスダイナミクスの可視化 (2013)
  • 著者名/発表者名: 浅沼大祐、高岡洋輔、並木繁行、長野哲雄、浦野泰照、廣瀬謙造
  • 学会等名: 第7回バイオ関連化学シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋大学東山キャンパス（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2013-09-29
• [学会発表] 新規FRET型蛍光プローブによって明らかにされた神経細胞でのカルシウムによるCdc42の活性 調節機構の解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 太田裕作、岸俊輔、並木繁行、廣瀬謙造
  • 学会等名: 第36回日本神経科学大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2013-06-22
• [学会発表] グルタミン酸イメージング技術を用いた神経伝達物質放出の分子基盤の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 金原直也、坂本寛和、太向勇、並木繁行、廣瀬謙造
  • 学会等名: 第36回日本神経科学大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2013-06-21
• [学会発表] Analyzing molecular basis of presynaptic function with fluorescent glutamate indicator (2013)
  • 著者名/発表者名: 金原直也、坂本寛和、太向勇、並木繁行、廣瀬謙造
  • 学会等名: 第6回MCCS-Asiaシンポジウム
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2013-06-19
• [学会発表] シナプス伝達を可視化する高性能グルタミン酸センサーの開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 瀧川健司、並木繁行、坂本寛和、有吉哲郎、金原直也、浅沼大祐、廣瀬謙造
  • 学会等名: 第8回日本分子イメージング学会総会・学術集会
  • 発表場所: 横浜赤レンガ倉庫（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2013-05-31
• [学会発表] エキソサイトーシスダイナミクスを可視化する酸性環境検出蛍光プローブ (2013)
  • 著者名/発表者名: 浅沼大祐、高岡洋輔、並木繁行、長野哲雄、浦野泰照、廣瀬謙造
  • 学会等名: 第8回日本分子イメージング学会総会・学術集会
  • 発表場所: 横浜赤レンガ倉庫（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2013-05-31
• [学会発表] シナプス伝達を可視化する高性能グルタミン酸センサーの開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 瀧川健司、並木繁行、坂本寛和、有吉哲郎、金原直也、浅沼大祐、廣瀬謙造
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2013-03-22
• [学会発表] グルタミン酸イメージングによるプレシナプス機能を制御する分子基盤の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 金原直也、坂本寛和、太向勇、並木繁行、廣瀬謙造
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] 脳スライスにおける単一シナプス解像度でのグルタミン酸イメージング技術の開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 有吉哲郎、坂本寛和、並木繁行、廣瀬健造
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2012-09-19
• [備考] 東京大学大学院医学系研究科脳神経医学専攻神経生物学分野
  • URL: http://www.neurobiol.m.u-tokyo.ac.jp/
• [備考] 東京大学大学院 医学系研究科 脳神経医学専攻 神経生物学教室
  • URL: http://www.neurobiol.m.u-tokyo.ac.jp/