グルタミン酸シグナルを介した精神疾患病態に関するマイクロエンドフェノタイプの解明

• 研究領域: マイクロエンドフェノタイプによる精神病態学の創出
• 研究課題/領域番号: 24116006
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 橋本 謙二 千葉大学, 社会精神保健教育研究センター, 教授 (10189483)
• 連携研究者: 石間 環 千葉大学, 社会精神保健教育研究センター, 特任助教 (00597130)
• 研究協力者: 藤田 有子 千葉大学, 社会精神保健教育研究センター, 特任助教 (40623591)
• 研究期間 (年度): 2012-06-28 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 72,930千円 (直接経費: 56,100千円、間接経費: 16,830千円); 2016年度: 13,910千円 (直接経費: 10,700千円、間接経費: 3,210千円); 2015年度: 13,910千円 (直接経費: 10,700千円、間接経費: 3,210千円); 2014年度: 14,040千円 (直接経費: 10,800千円、間接経費: 3,240千円); 2013年度: 13,910千円 (直接経費: 10,700千円、間接経費: 3,210千円); 2012年度: 17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円)
• キーワード: 脳・神経疾患 / 統合失調症 / うつ病 / ストレス / NMDA受容体 / Dセリン / ケタミン / 脳神経疾患 / 神経科学 / 薬理学 / グルタミン酸 / 脳由来神経栄養因子 / スパイン / TrkB受容体 / グルタミン酸神経系 / ＮＭＤＡ受容体 / D型セリン

研究成果の概要

うつ病の治療薬としてケタミンの異性体が注目されている。マウスにS-ケタミンを週に１回８週間投与すると、前頭皮質におけるパルブアルブミン陽性細胞が減少することが判ったが、R-ケタミン投与では、変化しなかった。うつ病の社会的敗北ストレスモデルにおいて、Ｒ-ケタミンの最終代謝物である(2R,6R)-ヒドロキシノルケタミンは抗うつ効果を示さなかった。
統合失調症のPolyICモデルにおいて、４週齢から8週齢までのD-セリンの投与は、成熟期における行動異常を抑制することを見出した。このことは、Dセリンは統合失調症の発症を予防する可能性を示唆している。

研究成果

• [国際共同研究] Wuhan University(Ｃｈｉｎａ)
• [国際共同研究] Ｎａｎｊｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ(Ｃｈｉｎａ)
• [雑誌論文] Reduction of dopamine D_2/3 receptor binding in the striatum after a single administration of esketamine, but not R-ketamine: a PET study in conscious monkeys. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto K, Kakiuchi T, Ohba H, Nishiyama S, Tsukada H.
  • 雑誌名: Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 巻: 267 号: 2 ページ: 173-176
  • DOI: 10.1007/s00406-016-0692-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effects of a single bilateral infusion of R-ketamine in the rat brain regions of a learned helplessness model of depression. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shirayama Y, Hashimoto K.
  • 雑誌名: Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 巻: 267 号: 2 ページ: 177-182
  • DOI: 10.1007/s00406-016-0718-1
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Loss of parvalbumin-immunoreactivity in mouse brain regions after repeated intermittent administration of esketamine, but not R-ketamine. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yang C, Han M, Zhang JC, Ren Q, Hashimoto K.
  • 雑誌名: Psychiatry Res 巻: 239 ページ: 281-283
  • DOI: 10.1016/j.psychres.2016.03.034
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Comparison of R-ketamine and rapastinel antidepressant effects in the social defeat stress model of depression. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yang B, Zhang JC, Han M, Yao W, Yang C, Ren Q, Ma M, Chen QX, Hashimoto K.
  • 雑誌名: Psychopharmacology (Berl) 巻: 233 号: 19-20 ページ: 3647-3657
  • DOI: 10.1007/s00213-016-4399-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ketamine's antidepressant action: beyond NMDA receptor inhibition. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto K
  • 雑誌名: Expert Opin Ther Targets 巻: 20 号: 11 ページ: 1389-1392
  • DOI: 10.1080/14728222.2016.1238899
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Regulation of glutamate transporter 1 via BDNF-TrkB signaling plays a role in the anti-apoptotic and antidepressant effects of ketamine in chronic unpredictable stress model of depression. (2016)
  • 著者名/発表者名: 16.Liu WX, Wang J, Xu N, Xie ZM, Zhang GF, Jia M, Zhou ZQ, Hashimoto K, Yang, JJ.
  • 雑誌名: Psychopharmacology 巻: 233 号: 3 ページ: 405-415
  • DOI: 10.1007/s00213-015-4128-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Role of hippocampal p11 in the sustained antidepressant effect of ketamine in the chronic unpredictable mild stress model. (2016)
  • 著者名/発表者名: 13.Sun HL, Zhou ZQ, Zhang GF, Yang C, Wang XM, Shen JC, Hashimoto K, Yang JJ.
  • 雑誌名: Translational Psychiatry 巻: 6 号: 2 ページ: e741-e741
  • DOI: 10.1038/tp.2016.21
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Glutamate signaling in synaptogenesis and NMDA receptors as potential therapeutic targets for psychiatric disorders. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohgi Y, Futamura T, Hashimoto K.
  • 雑誌名: Curr Mol Med 巻: 15 ページ: 206-221
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] R-ketamine: a rapid-onset and sustained anmtidepressant without psychotomimetic side effects (2015)
  • 著者名/発表者名: 9.Yang C, Shirayama Y, Zhang JC, Ren Q, Yao W, Ma M, Dong C, Hashimoto K.
  • 雑誌名: Translational Psychiatry 巻: 5 号: 9 ページ: e632-e632
  • DOI: 10.1038/tp.2015.136
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Comparison of ketamine, 7,8-dihydroxyflavone, and ANA-12 antidepressant effects in the social defeat stress model of depression. (2015)
  • 著者名/発表者名: 403.Zhang, J.C., Yao, W., Dong, C., Yang, C., Ren, Q., Ma, M., Han, M., and Hashimoto, K.
  • 雑誌名: Psychopharmacology 巻: 232 号: 23 ページ: 4325-4335
  • DOI: 10.1007/s00213-015-4062-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] BDNF-TrkB signaling in the nucleus accumbens shell of mice has key role in methamphetamine withdrawal symptoms. (2015)
  • 著者名/発表者名: 8.Ren Q, Ma M, Yang C, Zhang JC, Yao W, Hashimoto K.
  • 雑誌名: Translational Psychiatry 巻: 5 号: 10 ページ: e666-e666
  • DOI: 10.1038/tp.2015.157
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Antidepressant effects of TrkB ligands on depression-like behavior and dendtritic changes in the hippocampus and nucleus accumbens after inflammation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Zhang JC, Wu J, Fujita Y, Yao W, Ren Q, Yang C, Li SX, Shirayama Y, Hashimoto K
  • 雑誌名: Int. J. Neuropsychopharmacol. 巻: 18 号: 4 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1093/ijnp/pyu077
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Regional differences in brain-derived neurotrophic factor and dendritic spine density confer resilience to inescapable stress. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yang C, Shirayama Y, Zhang JC, Ren Q, Hashimoto K
  • 雑誌名: Int. J. Neuropsychopharmacol. 巻: in press 号: 7
  • DOI: 10.1093/ijnp/pyu121
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effects of sodium benzoate on prepulse inhibition deficits and hyperlocomotion in mice after administration of phencyclidine. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsuura A, Fujita Y, Iyo M, Hashimoto K
  • 雑誌名: Acta. Neuropsychiatr. 巻: in press 号: 3 ページ: 159-167
  • DOI: 10.1017/neu.2015.1
  • NAID: 120007054170
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Combination of nitrous oxide with isoflurane or scopolamine for treatment-resistant major depression. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yang C, Hashimoto K
  • 雑誌名: Clin. Psychopharmacol. Neurosci. 巻: 13（1） 号: 1 ページ: 118-120
  • DOI: 10.9758/cpn.2015.13.1.118
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] R (-)-Ketamine shows greater potency and longer lasting antidepressant effects than S (+)-ketamine. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ｚｈａｎｇ ＪＣ ｅｔ ａｌ．
  • 雑誌名: Pharmacol. Biochem. Behav. 巻: 116 ページ: 137-143
  • DOI: 10.1016/j.pbb.2013.11.033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of the NMDA receptor in cognitive deficits, anxiety, and depressive-like behavior in juvenile and adult mice after neonatal dexamethasone exposure. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ｌｉ ＳＸ ｅｔ ａｌ．
  • 雑誌名: Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ 巻: 62 ページ: 124-134
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2013.09.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of antidepressants on alterations in serum cytokines and depressive-like behavior in mice after lipopolysaccharide administration. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ｏｈｇｉ Ｙ． ｅｔ ａｌ
  • 雑誌名: Pharmacol. Biochem. Behav. 巻: 103 号: 4 ページ: 853-859
  • DOI: 10.1016/j.pbb.2012.12.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-lasting antidepressant action of ketamine, but not glycogen synthase kinase-3 inhibitor SB216763, in the chronic mild stress model of mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ｍａ ＸＣ ｅｔ ａｌ
  • 雑誌名: ＰＬＯＳ ＯＮＥ 巻: 8 号: 2 ページ: e56053-e56053
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0056053
  • 査読あり
• [雑誌論文] Old drug ifenprodil, new hope for PTSD with a history of childhood abuse. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ Ｋ． ｅｔ ａｌ
  • 雑誌名: Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ 巻: 227 号: 2 ページ: 375-376
  • DOI: 10.1007/s00213-013-3092-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glutamate modulators as potential therapeutic drugs in schizophrenia and affective disorders (2013)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, K., Malchow, B., Falkai, P., and Schmitt, A
  • 雑誌名: Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci 巻: (in press) 号: 5 ページ: 367-377
  • DOI: 10.1007/s00406-013-0399-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sigma-1 receptor chaperone and brain-derived neurotrophic factor : emerging links between cardiovascular disease and depression (2013)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto K
  • 雑誌名: Prog. Neurobiol. 巻: 100 ページ: 15-29
  • DOI: 10.1016/j.pneurobio.2012.09.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Understanding depression: linking brain-derived neurotrophic factor (BDNF), transglutaminase 2 (TG2), and serotonin (2013)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto K
  • 雑誌名: Expert Review of Neurotherapeutics 巻: 13 号: 1 ページ: 5-7
  • DOI: 10.1586/ern.12.140
  • 査読あり
• [学会発表] BDNF-TrkB signaling as a potential therapeutic target for methamphetamine abuse. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kenji Hashimoto
  • 学会等名: ＷＰＡ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ
  • 発表場所: Ｔａｉｐｅｉ， Ｔａｉｗａｎ
  • 年月日: 2015-11-18
  • 国際学会
• [学会発表] Ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｓｕｌｆｏｒａｐｈａｎｅ－ｒｉｃｈ ｂｒｏｃｃｏｌｉ ｓｐｒｏｕｔ ｏｎ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｓ ｉｎ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ (2015)
  • 著者名/発表者名: Ｋｅｎｊｉ Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ
  • 学会等名: ＷＰＡ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ
  • 発表場所: Ｔａｉｐｅｉ， Ｔａｉｗａｎ
  • 年月日: 2015-11-18
  • 国際学会
• [学会発表] Auditory sensory gating and inflammation as translational biomarkers of alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor agonists in the treatment of neuropsychiatric disorders (2015)
  • 著者名/発表者名: Kenji Hashimoto
  • 学会等名: Satellite Events of Society for Neuroscience Meeting
  • 発表場所: Ｃｈｉｃａｇｏ， ＩＬ， ＵＳＡ
  • 年月日: 2015-10-14
  • 国際学会
• [学会発表] うつ病治療におけるBDNF-TrkB-mTORシグナルの役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 橋本謙二
  • 学会等名: 第45回日本神経精神薬理学会/第37回日本生物学的精神医学会合同学会
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京都・江戸川区）
  • 年月日: 2015-09-24
  • 国際学会
• [学会発表] 即効性の抗うつ薬および気分安定薬の可能性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 橋本謙二
  • 学会等名: 第12回日本うつ病学会総会/第15回日本認知療法学会同時開催
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都・新宿区）
  • 年月日: 2015-07-17
• [学会発表] Preclinical study of D-serine signaling in schizophrenia (2015)
  • 著者名/発表者名: Ｋｅｎｊｉ Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ
  • 学会等名: The 12th World Congress of Biological Psychiatry
  • 発表場所: Ａｔｈｅｎｅ， Ｇｒｅｅｃｅ
  • 年月日: 2015-06-14
  • 国際学会
• [学会発表] BDNF and its precursor proBDNF as biomarkers for mood disorders. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ｋｅｎｊｉ Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ
  • 学会等名: The 12th World Congress of Biological Psychiatry
  • 発表場所: Ａｔｈｅｎｅ， Ｇｒｅｅｃｅ
  • 年月日: 2015-06-14
  • 国際学会
• [学会発表] BDNF-TrkB signaling as a potential therapeutic target for methamphetamine abuse (2015)
  • 著者名/発表者名: Ｋｅｎｊｉ Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ
  • 学会等名: ＷＰＡ Ｒｅｇｉｏｎａｌ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2015-06-05
  • 国際学会
• [学会発表] Role of BDNF-TrkB signaling in depression-lioke behavior in mice after withdrawal from repeated administration of methamphetamine. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ren Q, Ma M, Yang C, Yao W, Zhang JC, Hashimoto K.
  • 学会等名: The 44th Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • 発表場所: Convention Center (Washington DC, USA)
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [学会発表] 覚せい剤の繰り返し投与後のうつ症状におけるBDNF-TrkBシグナルの役割． (2014)
  • 著者名/発表者名: 任乾、馬敏、張継春、楊春、橋本謙二
  • 学会等名: 平成26年度アルコール・薬物依存関連学会合同学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-10-03 – 2014-10-04
• [学会発表] Prevention of psychosis at adult by early intervention with D-serine. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto K
  • 学会等名: The XVI World Congress of Psychiartry (2014WPA)
  • 発表場所: Convention Center (Madrid, Spain)
  • 年月日: 2014-09-14 – 2014-09-18
• [学会発表] Clinical implications of sigma-1 receptor chaperone agonists. In Symposium 5: Sigma-1 Receptor Chaperone and Neuroprotection. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto K
  • 学会等名: The 12th Meeting of the Asian-Pacific Society for Neurochemistry (2014APSN)
  • 発表場所: Howard Plaza Hotel (台湾高雄市)
  • 年月日: 2014-08-24 – 2014-08-26
• [学会発表] R(-)-Ketamine shows greater potency and longer lasting antidepressant effects than S(+)-ketamine. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ Ｋ． ｅｔ ａｌ
  • 学会等名: Miami 2014 Winter Symposium. “The Molecular Basis of Brain Disorders”
  • 発表場所: Ｍｉａｍｉ， ＦＬ， ＵＳＡ
• [学会発表] Effects of antidepressants on alterations in serum cytokines and depressive-like behavior in mice after lipopolysaccharide administration. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ｏｈｇｉ Ｙ． ｅｔ ａｌ．
  • 学会等名: The 68th Annual Meeting of Society of Biological Psychiatry
  • 発表場所: Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ， ＣＡ， ＵＳＡ
• [学会発表] Antidepressants inhibit inflammation and subsequent depressive-like behavior in mice treated with lipopolysaccharide. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ｏｈｇｉ Ｙ． ｅｔ ａｌ．
  • 学会等名: The 11th World Congress of Biological Psychiatry
  • 発表場所: Ｋｙｏｔｏ， Ｊａｐａｎ
• [学会発表] 7,8-Dihydroxyflavone attenuates behavioral abnormalities and neurotoxicity in mice after admiistartion of methamphetamine. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ｒｅｎ Ｑ． ｅｔ ａｌ．
  • 学会等名: The 43th Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • 発表場所: Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ， ＵＳＡ
• [学会発表] Antidepressant effects of TrkB ligands on depression-like behaviors and dendritic changes afrer inflamamtion. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ｚｈｎａｇ ＪＣ． ｅｔ ａｌ．
  • 学会等名: The 43th Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • 発表場所: Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ， ＵＳＡ
• [学会発表] Antidepressant effects of TrkB ligands on depression-like behaviors and dendritic changes afrer inflamamtion. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ Ｋ． ｅｔ ａｌ．
  • 学会等名: Ｔｈｅ 51st Annual Meeting of American College of Neuropsychopharmacology
  • 発表場所: Ｈｏｌｌｙｗｏｏｄ， ＦＬ， ＵＳＡ
• [図書] NMDA Receptors (2017)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto K
  • 総ページ数: 148
  • 出版者: Springer
• [図書] SSRI: Pharmacology, Mechanisms of Action and Potential Side Effects. (2015)
  • 著者名/発表者名: Albayrak Y, Hashimoto K.
  • 出版者: Nova Publsihers
• [図書] Melatonin and Neuroprotective Agents in Neuropsychiatric Disorders. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto K
  • 出版者: Spｒinger Publisher
• [備考] 千葉大学社会精神保健教育研究センター病態解析研究部門
  • URL: http://www.m.chiba-u.ac.jp/class/shakai/jp/byoutai/index.html
• [備考] 千葉大学社会精神保健教育研究センター病態解析研究部門
  • URL: http://www.m.chiba-u.ac.jp/class/shakai/jp/index.html
• [産業財産権] R-ケタミンおよびその塩の医薬品としての応用 (2014)
  • 発明者名: 橋本謙二
  • 権利者名: 千葉大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2013-190066
  • 出願年月日: 2014-09-12
  • 外国
• [産業財産権] 薬物依存症の治療薬としてのTrkB受容体拮抗薬 (2014)
  • 発明者名: 橋本謙二
  • 権利者名: 千葉大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2014-230008
  • 出願年月日: 2014-11-12
• [産業財産権] R-ケタミンおよびその塩の医薬品としての応用． (2013)
  • 発明者名: 橋本謙二
  • 権利者名: 千葉大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2013-190066
  • 出願年月日: 2013-09-13