遺伝子転写再構築系による転写サイクル制御機構の解明

• 研究領域: 高精細アプローチで迫る転写サイクル機構の統一的理解
• 研究課題/領域番号: 24118003
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 伊藤 敬 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (90306275)
• 研究分担者: 大熊 芳明 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 客員研究員 (70192515) ; 広瀬 豊 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 准教授 (00218851)
• 研究期間 (年度): 2012-06-28 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 195,780千円 (直接経費: 150,600千円、間接経費: 45,180千円); 2016年度: 37,440千円 (直接経費: 28,800千円、間接経費: 8,640千円); 2015年度: 37,440千円 (直接経費: 28,800千円、間接経費: 8,640千円); 2014年度: 37,700千円 (直接経費: 29,000千円、間接経費: 8,700千円); 2013年度: 37,440千円 (直接経費: 28,800千円、間接経費: 8,640千円); 2012年度: 45,760千円 (直接経費: 35,200千円、間接経費: 10,560千円)
• キーワード: クロマチン / ヒストン / 癌化 / メディエーター / TFIIE / メディエーター複合体 / 転写開始複合体 / 遺伝子転写 / リン酸化 / ヒストン翻訳後修飾 / ユビキチン化 / メチル化

研究成果の概要

ヒストンH2AのC末端リン酸化が癌細胞において亢進していることを明らかにした。このリン酸化はVRK1により触媒されることを証明した。VRK1をノックダウンするとCyclinD1の発現が低下し、癌細胞増殖は低下する。CyclinD1のプロモーター領域ではVRK1の局在とヒストンH2AのC末端リン酸化を認めた。これらの所見はヒストン修飾酵素の異常が癌化を引き起こすエピジェネティックなメカニズムを証明したものである。
大熊らは、自然免疫に関わるTLR9活性化にメディエーターが重要な役割を果たすことを明らかにした。さらに、基本転写因子TFIIEの結晶構造を決定した。

研究成果

• [国際共同研究] UT Southwestern(USA)
• [国際共同研究]
• [雑誌論文] Mediator cyclin-dependent kinases upregulate transcription of inflammatory genes in cooperation with NF-kappaB and C/EBPbeta on stimulation of Toll-like receptor 9. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, S., Hagihara, T., Horiuchi, Y., Okui, A., Wani, S., Yoshida, T., Inoue, T., Tanaka, A., Ito, T., Hirose, Y., and Ohkuma, Y.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 22 ページ: 265-276
  • DOI: 10.1111/gtc.12475
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Histone H2A T120 Phosphorylation Promotes Oncogenic Transformation via Upregulation of Cyclin D1 (2016)
  • 著者名/発表者名: Aihara H
  • 雑誌名: Mol Cell. 巻: 64 ページ: 176-188
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2016.09.012
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] SMARCAD1 is an ATP-dependent stimulator of nucleosomal H2A acetylation via CBP, resulting in transcriptional regulation (2016)
  • 著者名/発表者名: Doiguchi M
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 6 ページ: 20179-20179
  • DOI: 10.1038/srep20179
  • NAID: 120005819495
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Crystal structure of the human general transcription factor TFIIE complex at atomic resolution (2016)
  • 著者名/発表者名: Miwa, K., Kojima, R., Obita, T., Ohkuma, Y., Tamura, Y., and Mizuguchi, M.
  • 雑誌名: J. Mol. Biol. 巻: 428 ページ: 4258-4266
  • DOI: 10.1016/j.jmb.2016.09.008
  • 査読あり / 国際共著/国際学会である / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Human SCP4 is a chromatin-associated CTD phosphatase and exhibits the dynamic translocation during erythroid differentiation (2016)
  • 著者名/発表者名: Wani S, Sugita A, Ohkuma Y, Hirose Y.
  • 雑誌名: JOURNAL OF BIOCHEMISTRY 巻: 159 ページ: 111-120
  • DOI: 10.1093/jb/mvw018
  • NAID: 40020914038
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Forced expression of Nanog or Esrrb preserves the ESC status in the absence of nucleostemin expression. (2016)
  • 著者名/発表者名: Inoue D, Aihara H, Sato T, Mizusaki H, Doiguchi M, Higashi M, Imamura Y, Yoneda M, Miyanishi T, Fujii S, Okuda A, Nakagawa T, Ito T
  • 雑誌名: STEM CELLS 巻: 5 ページ: 1089-1101
  • DOI: 10.1038/srep16567
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Enhancer of Acetyltransferase Chameau (EAChm) Is a Novel Transcriptional Co-Activator (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeya Nakagawa, Tsuyoshi Ikehara, Masamichi Doiguchi, Yuko Imamura, Miki Higashi, Mitsuhiro Yoneda, Takashi Ito
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10(11)
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0142305
  • NAID: 120005853168
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] PRDM16 enhances nuclear receptor-dependent transcription of the brown fat-specific Ucp1 gene through interactions with Mediator subunit MED1. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iida, S., Chen, W., Nakadai, T., Ohkuma, Y., and ＊Roeder, R.G.
  • 雑誌名: Genes and Development 巻: 29 ページ: 308-321
  • DOI: 10.1101/gad.252809.114
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Association of the winged helix motif of the TFIIEα subunit of TFIIE with either the TFIIEβ subunit or TFIIB distinguishes its functions in transcription (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, A., Akimoto, Y., Kobayashi, S., Hisatake, K., Hanaoka, F., and Ohkuma, Y.
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 20 ページ: 203-216
  • DOI: 10.1111/gtc.12212
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Human Mediator MED17 Subunit Plays Essential Roles in Gene Regulation by Associating with both Transcription and DNA Repair Machineries. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, Y., Umemura, H., Nishitani, S., Iida, S., Fukasawa, R., Hayashi, H., Hirose, Y., Tanaka, A., Sugasawa, K. and Ohkuma, Y.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 20 ページ: 191-202
  • DOI: 10.1111/gtc.12210
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Specification and Global Reprogramming of Histone Epigenetic Marks during Gamete Formation and Early Embryo Development in C. elegans. (2014)
  • 著者名/発表者名: Samson M, Jow MM, Wong CC, Fitzpatrick C, Aslanian A, Saucedo I, Estrada R, Ito T, Park SK, Yates JR, Chu, DS
  • 雑誌名: PLoS Genet 巻: 10
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1004588
  • NAID: 120005517846
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Vertebrate Ssu72 regulates and coordinates 3'-end formation of RNAs transcribed by RNA polymerase II. (2014)
  • 著者名/発表者名: Wani, S., Yuda, M., Fujiwara, Y., Yamamoto, M., Harada, F., Ohkuma, Y., and Hirose, Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 ページ: 1642-1648
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0106040
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mediator MED18 Subunit Plays a Negative Role in Transcription via the CDK/Cyclin Module. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kumafuji, M., Umemura, H., Furumoto, T., Fukasawa, R., Tanaka, A., and Ohkuma, Y.
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 19 ページ: 582-593
  • DOI: 10.1111/gtc.12155
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Transcription cofactor PC4 plays essential roles in collaboration with the small subunit of general transcription factor TFIIE. (2014)
  • 著者名/発表者名: Akimoto, Y., Yamamoto, S., Iida, S., Hirose, Y., Tanaka, A., Hanaoka, F., and Ohkuma, Y.
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 19 ページ: 879-890
  • DOI: 10.1111/gtc.12187
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Lacking NES, Located Mostly in the Nucleus In Vivo, Activates Transcription by Deubiquitylating ubH2A In Vitro. (2013)
  • 著者名/発表者名: Okuda H, Ohdan H, Nakayama M, Koseki H, Nakagawa T, Ito T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0079813
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histone H2A mono-ubiquitination is a crucial step to mediate PRC1-dependent repression of developmental genes to maintain ES cell identity. (2012)
  • 著者名/発表者名: Endoh M, Endo TA, Endoh T, Isono K, Sharif J, Ohara O, Toyoda T, Ito T, Eskeland R, Bickmore WA, Vidal M, Bernstein BE, Koseki H.
  • 雑誌名: PLoS Genetics 巻: 8
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1002774
  • NAID: 120005104029
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histone monoubiquitylation position determines specificity and direction of enzymatic cross-talk with histone methyltransferases Dot1L and PRC2. (2012)
  • 著者名/発表者名: Whitcomb, S.J., Fierz, B., McGinty, R.K., Holt, M., Ito, T., Muir, T.W., and Allis, C.D.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 287 ページ: 23718-23725
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.361824
  • 査読あり
• [学会発表] ヒストン H２ A T１２０のリン酸化はサイクリン D１発現促進により癌化を引き起こす (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 敬
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] Dynamic Switch Mechanism of RNA Polymerase II by General Transcription Factor TFIIE from Transcription Initiation to the Transition Step from Initiation to Elongation (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Ohkuma, Takahide Nakamura, Yusuke Akimoto, Mizuki Fukuoka, Kumiko Sogawa, Yutaka Hirose, Aki Tanaka
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] 基本転写因子TFIIEによる転写開始から伸長への移行の制御機構解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中村 考秀、田中 亜紀、福岡 瑞希、廣瀬 豊、大熊 芳明
  • 学会等名: 第３９回日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] リン酸化CTD結合因子PCIF1による遺伝子発現調節機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 杉田愛、柳澤奈月、石黒尋保、田渕圭章、大熊芳明、廣瀬豊
  • 学会等名: 第３９回日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] ヒトメディエーター複合体Kinaseモジュール構成サブユニットCDK8/19の新規結合因子の同定 (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤田智陽、安倍光姫、山崎愛実、深澤力也、廣瀬豊、大熊芳明
  • 学会等名: 第３９回日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] メディエーター複合体と神経細胞分化の関係 (2016)
  • 著者名/発表者名: 林 裕人、深澤力也、田中亜紀、廣瀬 豊、大熊芳明
  • 学会等名: 第89回 日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] ATP依存的なクロマチンリモデリング因子でCBPによるヒストンアセチル化を刺激し転写を亢進する (2015)
  • 著者名/発表者名: 土井口 真康 、中川 武弥 、伊藤 敬
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Dzip3はマウス胚性幹細胞において染色体の高次構造を調整することによって発生に関する遺伝子を制御する。 (2015)
  • 著者名/発表者名: 井上 大嗣、里 龍晴、相原 仁、水崎 博文、土井口 真康、東 美樹、宮西 隆幸、奥田 晶彦、中川武弥、伊藤 敬
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] 発癌誘導に関与するヒストンH2A変異体の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 相原 仁, 水崎 博文, 中川 武弥, 伊藤 敬
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • 年月日: 2014-11-27
• [学会発表] istone H2A Thr 120 phosphorylation results in cancer via up regulation of Cyclin D1 (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirofumi Mizusaki, Hitoshi Aihara, Takashi Ito
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • 年月日: 2014-11-25
• [学会発表] Dzip3はマウスES細胞において分化に関与する様々な遺伝子を調節する (2014)
  • 著者名/発表者名: 井上 大嗣, 相原 仁, 水崎 博文, 土井口 真康, 中山 敏幸, 中川 武弥, 伊藤 敬
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • 年月日: 2014-11-25
• [学会発表] Histone H2A Thr 120 phosphorylation results in cancer via up regulation of Cyclin D1 (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirofumi Mizusaki, Hitoshi Aihara, Takashi Ito
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Laboratory Meeting & Courses Epigenetics & Chromatin
  • 発表場所: Cold Spring Harbor, USA
  • 年月日: 2014-09-10
• [学会発表] Histone H2A Mutation Might Play Roles in Carcinogenesis (2014)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi Aihara, Hirofumi Mizusaki, Takeya Nakagawa, Takashi Ito
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Laboratory Meeting & Courses Epigenetics & Chromatin
  • 発表場所: Cold Spring Harbor, USA
  • 年月日: 2014-09-10
• [学会発表] ATP-Dependent Stimulator of Nucleosomal Histone Acetylation (ASNA) plays a role in transcriptional regulation together with CBP/p300. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takashi Ito
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸国際会議場(兵庫県)
• [学会発表] ASNAはCBP/p300と共に遺伝子転写調節に関与する (2012)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 敬
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場・マリンメッセ福岡(福岡県)
• [図書] 実験医学別冊「遺伝子制御の新たな主役 栄養シグナル」４．エネルギー代謝とメディエーター複合体２０１６231 (110-118) (2016)
  • 著者名/発表者名: 大熊 芳明（分担執筆）
  • 総ページ数: 231
  • 出版者: 羊土社
• [図書] Histone Phosphorylation and Chromatin Dynamics. Fundamentals of Chromatin (2014)
  • 著者名/発表者名: Mizusaki H, Aihara H, Ito T.
  • 総ページ数: 14
  • 出版者: Springer
• [備考] 癌化のエピジェネティクス
  • URL: http://www.med.nagasaki-u.ac.jp/biochem/research03.html
• [備考] 長崎大学医学部生化学教室
  • URL: http://www.med.nagasaki-u.ac.jp/biochem/
• [備考] 長崎大学医学部生化学教室業績
  • URL: http://www.med.nagasaki-u.ac.jp/biochem/results.html