精子幹細胞のエピゲノム安定性と発がんとの関係の解析

• 研究領域: 生殖細胞のエピゲノムダイナミクスとその制御
• 研究課題/領域番号: 25112003
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 篠原 隆司 京都大学, 医学研究科, 教授 (30322770)
• 研究期間 (年度): 2013-06-28 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 201,500千円 (直接経費: 155,000千円、間接経費: 46,500千円); 2017年度: 41,990千円 (直接経費: 32,300千円、間接経費: 9,690千円); 2016年度: 41,990千円 (直接経費: 32,300千円、間接経費: 9,690千円); 2015年度: 41,990千円 (直接経費: 32,300千円、間接経費: 9,690千円); 2014年度: 41,990千円 (直接経費: 32,300千円、間接経費: 9,690千円); 2013年度: 33,540千円 (直接経費: 25,800千円、間接経費: 7,740千円)
• キーワード: 精子形成 / がん / 解糖系 / 精子幹細胞 / 生殖細胞

研究成果の概要

2004年に我々は培養精子幹細胞であるgermline stem (GS)細胞が培養中に自発的に脱分化し、embryonic stem (ES)細胞と同等な多能性幹細胞であるmultipoitent GS (mGS)細胞へと変化することを見出した。しかしながら、その効率は極めて低く、分子メカニズムについても不明であった。本研究で我々はGS細胞においてDNAの脱メチル化が起こるとmGS細胞へ変化することを見出した。DNAの脱メチル化は発がん遺伝子Dmrt1の発現低下を引き起こし、これがES細胞の維持に必要とされるSox2の発現上昇を誘導することでGS細胞が多能性を獲得することがわかった。

研究成果

• [国際共同研究] University of Texas at San Antonio/University of Pittsburgh(米国)
• [国際共同研究] University of Florida/Fred Hutchinson Cancer Research Center/Pittsuburgh Univeristy(米国)
• [国際共同研究] McGill University(カナダ)
• [雑誌論文] Transfer of a mouse artificial chromosome into spermatogonial stem cells genetates transchromosomic mice, (2017)
  • 著者名/発表者名: Shinohara T, Kazuki K, Ogonuki N, Morimoto H, Matoba S, Hiramatsu K, Honma K, Suzuki T, Hara T, Ogura A, Oshimura M, Kanatsu-Shinohara M, Kazuki Y.
  • 雑誌名: Stem Cell Reports. 巻: 9(4) 号: 4 ページ: 1180-1191
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2017.08.012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nonrandom contribution of left and right testes to germline transmission from mouse spermatogonial stem cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Mito Kanatsu-Shinohara, Honda Naoki, Takashi Shinohara
  • 雑誌名: Biology of Reproduction 巻: 97(6) 号: 6 ページ: 902-910
  • DOI: 10.1093/biolre/iox141
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adeno-associated virus-mediated delivery of genes into mouse spermatogonial stem cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, S., Kanatsu-Shinohara, M., Ogonuki, N., Matoba, S., Ogura, A., and Shinohara, T.
  • 雑誌名: Biol. Reprod. 巻: 96 ページ: 221-231
  • DOI: 10.1095/biolreprod.116.143495
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Myc/Mycn-mediated glycolysis enhances mouse spermatogonial stem cell self-renewal. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kanatsu-Shinohara M., Tanaka T., Ogonuki N., Ogura A., Morimoto H., Cheng PF., Eisenman RN., Trumpp A., Shinohara T.
  • 雑誌名: Genes Dev. 巻: 30(23) 号: 23 ページ: 2637-2648
  • DOI: 10.1101/gad.287045.116
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The luteinizing hormone-testosterone pathway regulates mouse spermatogonial stem cell self-renewal by suppressing WNT5A expression in Sertoli cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T., Kanatsu-Shinohara M., Lei Z., Rao CV., Shinohara T.
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 7(2) 号: 2 ページ: 279-291
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2016.07.005
  • NAID: 120005825924
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Nonrandom germline transmission of mouse spermatogonial stem cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kanatsu-Shinohara M., Naoki H., Shinohara T.
  • 雑誌名: Dev Cell 巻: 38 (3) 号: 3 ページ: 248-261
  • DOI: 10.1016/j.devcel.2016.07.011
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fertility of male germline stem cells following spermatogonial transplantation in infertile mouse models. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kanatsu-Shinohara M., Morimoto H., Shinohara T.
  • 雑誌名: Biol Reprod. 巻: 94(5) 号: 5 ページ: 112-112
  • DOI: 10.1095/biolreprod.115.137869
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Enrichment of Mouse Spermatogonial Stem Cells by the Stem Cell Dye CDy1. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kanatsu-Shinohara M, Morimoto H, Shinohara T.
  • 雑誌名: Biology of reproduction 巻: 94 (1) 13 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1095/biolreprod.115.135707
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Pluripotent cell derivation from male germline cells by suppression of <i>Dmrt1</i> and <i>Trp53</i> (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, T., Kanatsu-Shinohara, M., Hirose, M., Ogura, A., Shinohara, T.
  • 雑誌名: Journal of Reproduction and Development 巻: 61 号: 5 ページ: 473-484
  • DOI: 10.1262/jrd.2015-059
  • NAID: 130005104118
  • ISSN: 0916-8818, 1348-4400
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The CDKN1B-RB1-E2F1 pathway protects mouse spermatogonial stem cells from genomic damage (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, T., Kanatsu-Shinohara, M., Shinohara, T.
  • 雑誌名: Journal of Reproduction and Development 巻: 61 号: 4 ページ: 305-316
  • DOI: 10.1262/jrd.2015-027
  • NAID: 130005094647
  • ISSN: 0916-8818, 1348-4400
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ROS-Generating Oxidase Nox3 Regulates the Self-Renewal of Mouse Spermatogonial Stem Cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Morimoto H, Kanatsu-Shinohara M, Shinohara T.
  • 雑誌名: Biology of reproduction 巻: 92 (6) 147 号: 6 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1095/biolreprod.114.127647
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Functional differences between GDNF-dependent and FGF2-dependent mouse spermatogonial stem cell self-renewal. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takashima S, Kanatsu-Shinohara M, Tanaka T, Morimoto H, Inoue K, Ogonuki N, Jijiwa M, Takahashi M, Ogura A, Shinohara T.
  • 雑誌名: Stem Cell Reports. 巻: 4 号: 3 ページ: 489-502
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2015.01.010
  • NAID: 120005540400
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Trp53-Trp53inp1-Tnfrsf10b Pathway Regulates the Radiation Response of Mouse Spermatogonial Stem Cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kei Ishii, Masamichi Ishiai, Hiroko Morimoto, Mito Kanatsu-Shinohara, Ohtsura Niwa, Minoru Takata, and Takashi Shinohara.
  • 雑誌名: Stem Cell Reports. 巻: 3 号: 4 ページ: 676-89
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2014.08.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Improved serum- and feeder-free culture of mouse germline stem cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kanatsu-Shinohara M, Ogonuki N, Matoba S, Morimoto H, Ogura A, Shinohara T.
  • 雑誌名: Biol Reprod. 巻: 91 号: 4 ページ: 88-88
  • DOI: 10.1095/biolreprod.114.122317
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Skp1-Cullin-F-box (SCF)-type ubiquitin ligase FBXW7 negatively regulates spermatogonial stem cell self-renewal (2014)
  • 著者名/発表者名: Kanatsu-Shinohara, M., Onoyama, I., Nakayama, K. I., Shinohara, T.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 巻: 111 号: 24 ページ: 8826-8831
  • DOI: 10.1073/pnas.1401837111
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cell-cycle-dependent colonization of mouse spermatogonial stem cells after transplantation into seminiferous tubules. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishii K, Kanatsu-Shinohara M, Shinohara T.
  • 雑誌名: J Reprod Dev 巻: 60 ページ: 37-46
  • NAID: 130003381858
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ROS are required for mouse spermatogonial stem cell self-renewal. (2013)
  • 著者名/発表者名: Morimoto H, Iwata K, Ogonuki N, Inoue K, Atsuo O, Kanatsu-Shinohara M, Morimoto T, Yabe-Nishimura C, Shinohara T.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell. 巻: 12 号: 6 ページ: 774-86
  • DOI: 10.1016/j.stem.2013.04.001
  • NAID: 120005285490
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of pluripotency in male germline stem cells by Dmrt1. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takashima S, Hirose M, Ogonuki N, Ebisuya M, Inoue K, Kanatsu-Shinohara M, Tanaka T, Nishida E, Ogura A, Shinohara T.
  • 雑誌名: Genes Dev. 巻: 27 号: 18 ページ: 1949-58
  • DOI: 10.1101/gad.220194.113
  • 査読あり
• [雑誌論文] Symposium in honor of Ralph L. Brinster celebrating 50 years of scientific breakthroughs. (2013)
  • 著者名/発表者名: Behringer RR, Shinohara T.
  • 雑誌名: Int J Dev Biol 巻: 57 号: 5 ページ: 333-339
  • DOI: 10.1387/ijdb.120248rb
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Enrichment of mouse spermatogonial stem cells based on aldehyde dehydrogenase activity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kanatsu-Shinohara M, Mori Y, Shinohara T.
  • 雑誌名: Biol Reprod. 巻: 89 号: 6 ページ: 140-140
  • DOI: 10.1095/biolreprod.113.114629
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spermatogonial stem cell self-renewal and development. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kanatsu-Shinohara M, Shinohara T.
  • 雑誌名: Annu Rev Cell Dev Biol. 巻: 29 号: 1 ページ: 163-87
  • DOI: 10.1146/annurev-cellbio-101512-122353
  • 査読あり
• [学会発表] Fertility and spermatogonial stem cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Takashi Shinohara
  • 学会等名: American Society of Andrology 2017 42nd Annual Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Myc-mediated glycolysis enhances spermatogonial stem cell self-renewal. (2017)
  • 著者名/発表者名: 篠原隆司
  • 学会等名: 第１５回幹細胞シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 精子幹細胞の遺伝情報パターン (2017)
  • 著者名/発表者名: 篠原隆司
  • 学会等名: 放射線影響学会
  • 招待講演
• [学会発表] Non-random germline transmission of mouse spermatogonial stem cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Takashi Shinohara
  • 学会等名: international symposium on epigenome dynamics and regulation in germ cells
  • 発表場所: 京都大学
  • 年月日: 2016-02-17
  • 国際学会
• [学会発表] Regulation of spermatogonial stem cell self-renewal. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takashi Shinohara
  • 学会等名: Society for Reproduction and Fertility annual conference 2014
  • 発表場所: 英国（エジンバラ）
  • 年月日: 2014-09-02
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 活性酸素の精子形成における役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 篠原隆司
  • 学会等名: 生殖エピゲノム班班会議
  • 発表場所: 大阪大学微生物病研究所
  • 年月日: 2013-11-15 – 2013-11-16
• [産業財産権] 雄性生殖細胞またはセルトリ細胞にポリヌクレオチドを導入する方法 (2017)
  • 発明者名: 篠原隆司、渡邉哲史
  • 権利者名: 京都大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017