哺乳類の脳機能老化メカニズムの解明を通じた記憶ダイナミズムの理解

• 研究領域: 多様性から明らかにする記憶ダイナミズムの共通原理
• 研究課題/領域番号: 25115004
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 久恒 辰博 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 准教授 (10238298)
• 研究期間 (年度): 2013-06-28 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 89,700千円 (直接経費: 69,000千円、間接経費: 20,700千円); 2017年度: 19,110千円 (直接経費: 14,700千円、間接経費: 4,410千円); 2016年度: 18,200千円 (直接経費: 14,000千円、間接経費: 4,200千円); 2015年度: 19,110千円 (直接経費: 14,700千円、間接経費: 4,410千円); 2014年度: 15,470千円 (直接経費: 11,900千円、間接経費: 3,570千円); 2013年度: 17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円)
• キーワード: 学習記憶 / 脳老化 / 海馬 / 報酬系 / ドーパミン / fMRI / 記憶 / 学習 / 認知症 / 学習・記憶 / アルツハイマー病 / タスクfMRI / 加齢

研究成果の概要

脳老化のメカニズムを解明するために、アルツハイマー病モデルマウスを用いた研究ならびに健康高齢者を対象とした研究を実施した。加齢による脳機能低下に脳組織内の炎症反応が深く寄与することを見出した。脳内に炎症反応が生じると、グリア細胞（アストロサイトやミクログリア）では炎症性サイトカインの産生が亢進し、脳血管においては脳血管関門の機能が低下する。このような変化により、各ニューロンにおいてはシナプス機能が低下し、神経回路ネットワークが変調し、記憶機能や認知機能が低下することが判った。学習・記憶機能の低下メカニズムを調べるために、マウスの脳回路活動を可視化するオペラント学習タスクfMRI研究を行った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

健康な人であっても高齢になれば、年とともに記憶機能や認知機能が低下する。神経炎症を、薬剤などで制御し抑制することによって、低下した脳機能を回復させることが可能であることが判った。通常のマウスに比べて、アルツハイマー病モデルマウスでは、海馬や報酬系の脳活動が変化していることが示唆された。オペラントタスクfMRI研究は、脳機能の低下メカニズムを調べ、記憶ダイナミズムを明らかにすることに加えて、意識や情動の面を含めた脳の全体的な認知機能を調べる上で重要な研究ツールになると期待された。

研究成果

• [国際共同研究] 成均館大学(韓国)
• [国際共同研究] Imperial College London(英国)
• [国際共同研究] University of Bialystok(Lithuania)
• [国際共同研究] Kaohsiung Medical University(Taiwan)
• [国際共同研究] Imperial College London(英国)
• [国際共同研究] University of Bialystok(Lithuania)
• [国際共同研究] Kaohsiung Medical University(Taiwan)
• [雑誌論文] Elevated activation of a murine limbic network during cue-reward association learning revealed in 15.2 T fMRI. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakurai, K., Ando, S., Takahashi, C., Shintani, T., Jung, W., Anh, D.T.N., Lee, C., Kim, Y, Kim S.-G., Hisatsune, T.
  • 雑誌名: Proc. Intl. Soc. Mag. Reson. Med. 巻: 27 ページ: 964-964
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Hyperactivity of hippocampus-amygdala network during cue-reward association learning of APP/PS1 Alzheimer’s disease model mice detected by 14T-fMRI. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakurai, K., Shintani, T., Hisatsune, T.
  • 雑誌名: Proc. Intl. Soc. Mag. Reson. Med. 巻: 27 ページ: 4467-4467
  • 査読あり
• [雑誌論文] アルツハイマー病における神経炎症の関与 (2019)
  • 著者名/発表者名: 久恒辰博
  • 雑誌名: 細胞（ニューサイエンス社） 巻: 51 ページ: 44-46
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anserine/carnosine supplementation preserves blood flow in the prefrontal brain of elderly people carrying APOE e4. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ding, Q., Tanigawa, K., Kaneko, J., Totsuka, M., Katakura Y., Imabayashi, E., Matsuda, H., Hisatsune, T.
  • 雑誌名: Aging and Disease 巻: 9 号: 5 ページ: 334-345
  • DOI: 10.14336/ad.2017.0130
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of Field-Map Distortion Correction on Resting State Functional Connectivity MRI (2017)
  • 著者名/発表者名: Togo Hiroki、Rokicki Jaroslav、Yoshinaga Kenji、Hisatsune Tatsuhiro、Matsuda Hiroshi、Haga Nobuhiko、Hanakawa Takashi
  • 雑誌名: Front Neurosci 巻: 11 ページ: 656-656
  • DOI: 10.3389/fnins.2017.00656
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Anserine/Carnosine Supplementation Suppresses the Expression of the Inflammatory Chemokine CCL24 in Peripheral Blood Mononuclear Cells from Elderly People (2017)
  • 著者名/発表者名: Katakura, Y., Totsuka, M., Imabayashi, E., Matsuda, H., Hisatsune, T.
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 9 号: 1 ページ: 1199-1199
  • DOI: 10.1038/s41598-017-13972-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Anserine (beta-alanyl-3-methyl-L-histidine) improves neurovascular-unit dysfunction and spatial memory in aged AβPPswe/PSEN1dE9 Alzheimer’s-model mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kaneko, J., Enya, A., Enomoto, K., Ding, Q., Hisatsune, T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 12571-12571
  • DOI: 10.1038/s41598-017-12785-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cholinergic modification of neurogenesis and gliosis improves the memory of AβPPswe/PSEN1dE9 Alzheimer’s model mice fed a high-fat diet. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsuda, T., Hisatsune, T.
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer’s Disease 巻: 56 号: 1 ページ: 1-23
  • DOI: 10.3233/jad-160761
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mouse BOLD fMRI imaging during operant learning at ultra-high field (2017)
  • 著者名/発表者名: Jomura, N., Shintani, T., Sakurai, K., Kaneko, J., Hisatsune, T.
  • 雑誌名: Proc. Intl. Soc. Mag. Reson. Med. 巻: 25 ページ: 5365-5365
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of Anserine/Carnosine Supplementation on Verbal Episodic Memory in Elderly People (2016)
  • 著者名/発表者名: Tatsuhiro Hisatsune, Jun Kaneko, Hiroki Kurashige, Yuan Cao, Hideo Satsu,
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer’s Disease 巻: 50 号: 1 ページ: 149-159
  • DOI: 10.3233/jad-150767
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Daily Carnosine and Anserine Supplementation Alters Verbal Episodic Memory and Resting State Network Connectivity in Healthy Elderly Adults (2015)
  • 著者名/発表者名: Jaroslav Rokicki, Lucia Li, Etsuko Imabayashi, Jun Kaneko, Tatsuhiro Hisatsune and Hiroshi Matsuda
  • 雑誌名: Frontiers in Aging Neuroscience 巻: 7 ページ: 219-219
  • DOI: 10.3389/fnagi.2015.00219
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Contribution of the P2Y1 receptor to hippocampal neuroinflammation and cognitive decline in a rodent model of focal cerebral stroke (2013)
  • 著者名/発表者名: Chin Y, Kishi M, Sekino M, Nakajo F, Abe Y, Ohsaki H, Kato F, Koizumi S, Gac het C, Hisatsune T
  • 雑誌名: Journal of Neuroinflammation 巻: 26 号: 1 ページ: 10-95
  • DOI: 10.1186/1742-2094-10-95
  • 査読あり
• [学会発表] Aging and Anti-Aging of Cognitive Functions (2018)
  • 著者名/発表者名: Hisatsune T
  • 学会等名: 21st US-Japan Cellular and Gene Therapy Conference Neurodegenerative Diseases: Biology, Cellular and Gene Therapy
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Memory recovery on anserine (beta-alanyl-3-methyl-L-histidine)-treated ApoE4+/+ knocked-in APPβswe/PSEN1dE9 Alzheimer’s disease model mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Cheng Lin, Jun Kaneko, Mami Tochigi, Chitose Yoshimine, Tatsuhiro Hisatsune
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会
• [学会発表] Influence of suppressed dopamine secretion to goal-directed behavior of mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Kung Chun Kao, Naohiro Jomura, Tatsuhiro Hisatsune
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会
• [学会発表] Impulsive disorder in Alzheimer’s disease model mice revealed by fMRI imaging during operant learning (2018)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Sakurai, Teppei Shintani, Tatsuhiro Hisatsune
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会
• [学会発表] The role of hippocampal newborn neuron on cognitive flexibility (2018)
  • 著者名/発表者名: Junya Koga, Sayumi Yokota, Kazumasa Z Tanaka, Thomas J McHugh, Tatsuhiro Hisatsune
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会
• [学会発表] Neuroimaging of mouse executive functions by operant learning task fMRI (2017)
  • 著者名/発表者名: Hisatsune T
  • 学会等名: Neuroimaging -from Molecules to Networks, Hot Topics in Molecular Imaging, Ecole de Physique des Houches
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 東京大学大学院 久恒研究室
  • URL: http://park.itc.u-tokyo.ac.jp/hisatsune-lab/
• [備考] 久恒研究室
  • URL: http://park.itc.u-tokyo.ac.jp/hisatsune-lab/
• [備考] Hisatsune Lab
  • URL: http://park.itc.u-tokyo.ac.jp/hisatsune-lab/enindex.html
• [備考] 東京大学大学院 新領域創成科学研究科 久恒研究室
  • URL: http://park.itc.u-tokyo.ac.jp/hisatsune-lab/
• [備考] Hisatsune Lab, GSFS, The University of Tokyo
  • URL: http://park.itc.u-tokyo.ac.jp/hisatsune-lab/enindex.html
• [産業財産権] ペリサイトの変成を抑制する剤 (2017)
  • 発明者名: （５）久恒辰博、金子順
  • 権利者名: （５）久恒辰博、金子順
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2017-035823
  • 出願年月日: 2017
• [産業財産権] 特許権 (2017)
  • 発明者名: 久恒辰博、金子順
  • 権利者名: 東京大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2017-035823
  • 出願年月日: 2017