統合失調症におけるミクログリア制御異常による白質・シナプス伝達障害の機構解明

• 研究領域: グリアアセンブリによる脳機能発現の制御と病態
• 研究課題/領域番号: 25117011
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 神庭 重信 九州大学, 医学研究院, 教授 (50195187)
• 連携研究者: 加藤 隆弘 九州大学病院, 精神科神経科, 講師 (70546465)
• 研究期間 (年度): 2013-06-28 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 64,740千円 (直接経費: 49,800千円、間接経費: 14,940千円); 2017年度: 13,650千円 (直接経費: 10,500千円、間接経費: 3,150千円); 2016年度: 13,650千円 (直接経費: 10,500千円、間接経費: 3,150千円); 2015年度: 13,650千円 (直接経費: 10,500千円、間接経費: 3,150千円); 2014年度: 13,650千円 (直接経費: 10,500千円、間接経費: 3,150千円); 2013年度: 10,140千円 (直接経費: 7,800千円、間接経費: 2,340千円)
• キーワード: 精神疾患 / ミクログリア / 直接誘導ミクログリア様細胞 / 直接誘導ニューロン / 那須ハコラ病 / 統合失調症 / 双極性障害 / レックリングハウゼン氏病 / 再生医学 / ニューロン / 線維筋痛症 / 炎症免疫仮説 / ミノサイクリン / トランスレーショナル研究 / ウイルス感染症 / 抗精神病薬 / うつ病 / オリゴデンドロサイト / グリアアセンブリ

研究成果の概要

精神疾患患者を含む患者でのミクログリア異常を解明するための橋渡し研究ツールとして、末梢血単球に２種類のサイトカインを添加することでわずか２週間で作製可能な直接誘導ミクログリア様細胞（iMG細胞）を独自開発し、一次性ミクログリア病の那須ハコラ病患者、双極性障害患者、線維筋痛症患者で、iMG細胞の活性レベルが重症度と相関するなど疾患特異的な興味深い反応の抽出に成功した。
さらに、ヒト線維芽細胞由来直接誘導ニューロン（iN細胞）の作製技術を自身のラボで改良し、わずか1週間で誘導可能な早期iN細胞の作製に独自で成功し、NF1患者由来の早期iN細胞において興味深い遺伝子発現パターンを見出すことに成功した。

研究成果

• [国際共同研究] ジョンズホプキンス大学(米国)
• [雑誌論文] Tryptophan-kynurenine and lipid related metabolites as blood biomarkers for first-episode drug-naive patients with major depressive disorder: an exploratory pilot case-control study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kuwano N, Kato TA, Setoyama D, Sato-Kasai M, Shimokawa N, Hayakawa K, Ohgidani M, Sagata N, Kubo H, Kishimoto J, Kang D, Kanba S
  • 雑誌名: Journal of Affective Disorders 巻: 231 ページ: 74-82
  • DOI: 10.1016/j.jad.2018.01.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] 特集 ミクログリアと精神･神経疾患 精神疾患のミクログリア病態治療仮説-橋渡し研究による仮説解明をめざして (2017)
  • 著者名/発表者名: Kato TA, Ohgidani M, Kanba S
  • 雑誌名: BRAIN and NERVE 巻: 69 号: 9 ページ: 1007-1015
  • DOI: 10.11477/mf.1416200860
  • ISSN: 1344-8129, 1881-6096
  • 年月日: 2017-09-01
• [雑誌論文] Dysregulated gene expressions of MEX3D, FOS and BCL2 in human induced-neuronal (iN) cells from NF1 patients: a pilot study (2017)
  • 著者名/発表者名: Sagata N, Kato TA, Kano SI, Ohgidani M, Shimokawa N, Sato-Kasai M, Hayakawa K, Kuwano N, Wilson AM, Ishizuka K, Kato S, Nakahara T, Nakahara-Kido M, Setoyama D, Sakai Y, Ohga S, Furue M, Sawa A, Kanba S.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 13905-13905
  • DOI: 10.1038/s41598-017-14440-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Fibromyalgia and microglial TNF-α: Translational research using human blood induced microglia-like cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohgidani Masahiro、Kato Takahiro A.、Hosoi Masako、Tsuda Makoto、Hayakawa Kohei、Hayaki Chie、Iwaki Rie、Sagata Noriaki、Hashimoto Ryota、Inoue Kazuhide、Sudo Nobuyuki、Kanba Shigenobu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1038/s41598-017-11506-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Microglial CD206 gene has potential as a state marker of bipolar disorder (2017)
  • 著者名/発表者名: 1.Ohgidani M, Kato TA, Haraguchi Y, Matsushima T, Mizoguchi Y, Murakawa-Hirachi T, Sagata N, Monji A, Kanba S.
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 7 ページ: 676-676
  • DOI: 10.3389/fimmu.2016.00676
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Aripiprazole inhibits polyI:C-induced microglial activation possibly via TRPM7 (2016)
  • 著者名/発表者名: Sato-Kasai M, Kato TA, Ohgidani M, Mizoguchi Y, Sagata N, Inamine S, Horikawa H, Hayakawa K, Shimokawa N, Kyuragi S, Seki Y, Monji A, Kanba S.
  • 雑誌名: Schizophrenia Research 巻: 178(1-3) 号: 1-3 ページ: 35-43
  • DOI: 10.1016/j.schres.2016.08.022
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Plasma Metabolites Predict Severity of Depression and Suicidal Ideation in Psychiatric Patients-A Multicenter Pilot Analysis (2016)
  • 著者名/発表者名: Setoyama D, Kato TA, Hashimoto R, Kunugi H, Hattori K, Hayakawa K, Sato-Kasai M, Shimokawa N, Kaneko S, Yoshida S, Goto YI, Yasuda Y, Yamamori H, Ohgidani M, Sagata N, Miura D, Kang D, Kanba S
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 11(12) 号: 12 ページ: e0165267-e0165267
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0165267
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] TNF-α from hippocampal microglia directly induces working memory deficits by acute stress in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohgidani M, Kato TA*, Sagata N, Hayakawa K, Shimokawa N, Sato-Kasai M, Kanba S
  • 雑誌名: Brain, Behavior, and Immunity 巻: in press ページ: 17-24
  • DOI: 10.1016/j.bbi.2015.08.022
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Directly induced glial/neuronal cells from human peripheral tissues: A novel translational research for neuropsychiatric disorders (2016)
  • 著者名/発表者名: Kato TA, Ohgidani M, Sagata N, Kanba S
  • 雑誌名: Advances in Neuroimmune Biology 巻: 6(2) 号: 2 ページ: 95-105
  • DOI: 10.3233/nib-160109
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Introducing directly induced microglia-like (iMG) cells from fresh human monocytes: A novel translational research tool for psychiatric disorders (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohgidani M, Kato TA*, Kanba S.
  • 雑誌名: Frontiers in Cellular Neuroscience 巻: in press ページ: 184-184
  • DOI: 10.3389/fncel.2015.00184
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ストレスとミクログリア-トランスレーショナル研究- (2015)
  • 著者名/発表者名: 加藤隆弘, 扇谷昌宏, 早川宏平, 渡部幹, 神庭重信
  • 雑誌名: ストレス科学 巻: 29(4) ページ: 373-388
  • 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 精神疾患患者のミクログリア活性化特性と精神病理現象との相関を解明するためのトランスレーショナル研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 加藤隆弘, 扇谷昌宏, 渡部幹, 神庭重信
  • 雑誌名: 日本生物学的精神医学会誌 巻: 26(3) ページ: 140-145
  • NAID: 130005395599
  • 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 免疫と統合失調症-ミクログリア仮説- (2015)
  • 著者名/発表者名: 加藤隆弘, 神庭重信
  • 雑誌名: 精神科 巻: 27(4) ページ: 228-233
  • 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 精神疾患のミクログリア仮説解明のための橋渡し研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 加藤隆弘, 扇谷昌宏, 神庭重信
  • 雑誌名: 生命の科学 巻: 66(6) ページ: 584-588
  • 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of the Hikikomori syndrome of social withdrawal: Psychosocial features and treatment preferences in four countries (2015)
  • 著者名/発表者名: Teo AR, Fetters MD, Stufflebam S, Tateno M, Balhara YBS, Choi TY, Kanba S, Mathews CA, Kato TA
  • 雑誌名: International Journal of Social Psychiatry 巻: 61(1) ページ: 64-72
• [雑誌論文] Direct induction of ramified microglia-like cells from human monocytes: Dynamic microglial dysfunction in Nasu-Hakola disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohgidani M, Kato TA, Setoyama D, Sagata N, Hashimoto R, Shigenobu K, Yoshida T, Hayakawa K, Shimokawa N, Miura D, Utsumi H, Kanba S
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 4 ページ: 4957-4957
• [雑誌論文] BDNF induces sustained intracellular Ca2+ elevation through the upregulation of surface TRPC3 channels in rodent microglia (2014)
  • 著者名/発表者名: Mizoguchi Y, Kato TA, Seki Y, Ohgidani M, Sagata N, Horikawa H, Yamauchi Y, Sato-Kasai M, Hayakawa K, Inoue R, Kanba S, Monji A
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 289(26) ページ: 18549-18555
• [雑誌論文] Anti-allergic mechanisms of Japanese herbal medicine, yokukansan on mast cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamamura K, Kato S, Kato TA, Mizoguchi Y, Monji A, Kanba S, Furue M, Takeuchi S
  • 雑誌名: Journal of Dermatology 巻: 41(9) ページ: 808-814
• [雑誌論文] Minocycline, a microglial inhibitor, diminishes terminal patients' delirium? (2014)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa K, Kato TA, Kojiro M, Monji A, Kanba S
  • 雑誌名: American Journal of Geriatric Psychiatry 巻: 22(3) ページ: 314-315
  • 査読あり
• [雑誌論文] ミクログリアと精神疾患 (2014)
  • 著者名/発表者名: 加藤隆弘, 神庭重信
  • 雑誌名: 生命の科学 巻: 65(1) ページ: 37-42
  • 査読あり
• [雑誌論文] 精神免疫学から観た身体疾患と精神疾患の生物学的共通基盤 (2014)
  • 著者名/発表者名: 早川宏平, 加藤隆弘, 神庭重信
  • 雑誌名: 精神科治療学 巻: 29(2) ページ: 171-178
  • 査読あり
• [雑誌論文] Minocycline, a microglial inhibitor, reduces ‘honey trap’ risk in human economic exchange (2013)
  • 著者名/発表者名: Watabe M, Kato TA, Tsuboi S, Ishikawa K, Hashiya K, Monji A, Utsumi H, Kanba S
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 3 ページ: 1685-1685
  • 査読あり
• [雑誌論文] Undergraduate medical students' attitudes toward psychiatry: an international cross-sectional survey between India and Japan (2013)
  • 著者名/発表者名: Kato TA, Balhara YPS, Chawla JM, Tateno M, Kanba S
  • 雑誌名: International Review of Psychiatry 巻: 25(4) ページ: 378-384
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aripiprazole and minocycline, but not haloperidol, suppress oligodendrocyte damage from interferon-γ-stimulated microglia in co-culture model (2013)
  • 著者名/発表者名: Seki Y, Kato TA, Monji A, Mizoguchi Y, Horikawa H, Sato-Kasai M, Yoshiga D, Kanba S
  • 雑誌名: Schizophrenia Research 巻: 151(1-3) ページ: 20-28
  • 査読あり
• [雑誌論文] Are microglia minding us? Digging up the unconscious mind-brain relationship from a neuropsychoanalytic approach (2013)
  • 著者名/発表者名: Kato TA, Kanba S
  • 雑誌名: Frontiers in Human Neuroscience 巻: 7 ページ: 13-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Missing and Possible Link between Neuroendocrine Factors (2013)
  • 著者名/発表者名: Kato TA, Hayakawa K, Monji A, Kanba S
  • 雑誌名: Neuropsychiatric Disorders and Microglia. Frontiers in Integrative Neuroscience 巻: 7 ページ: 53-53
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuron-glia interaction as a possible glue to translate the mind-brain gap: A novel multi-dimensional approach toward psychology and psychiatry (2013)
  • 著者名/発表者名: Kato TA, Watabe M, Kanba S
  • 雑誌名: Frontiers in Psychiatry (Frontiers in Neuropsychiatric Imaging and Stimulation) 巻: 4 ページ: 139-139
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuroinflammation in schizophrenia especially focused on the role of microglia (2013)
  • 著者名/発表者名: Monji A, Kato TA, Mizoguchi Y, Horikawa H, Seki Y, Kasai M, Yamauchi Y, Yamada S, Kanba S
  • 雑誌名: Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 巻: 42 ページ: 115-121
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of FTD with catatonia-like signs that temporarily resolved with zolpidem (2013)
  • 著者名/発表者名: Isomura S, Monji A, Sasaki K, Baba S, Onitsuka T, Ohara T, Mizoguchi Y, Kato TA, Horikawa H, Seki Y, Kanba S
  • 雑誌名: Neurology: Clinical Practice 巻: 3 ページ: 354-357
  • 査読あり
• [学会発表] Do human plasma metabolites predict severity of depression and suicidal ideation? (2017)
  • 著者名/発表者名: Kato TA, Sanba S
  • 学会等名: 5th Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] うつ病を考える biology、psychology、psychopathologyから 脳内免疫細胞ミクログリアに焦点づけた気分障害研究:「死の欲動」の起源はミクログリアか? (2017)
  • 著者名/発表者名: 加藤隆弘, 神庭重信
  • 学会等名: 第14回日本うつ病学会総会・第１７回日本認知療法・認知行動療法学会
• [学会発表] ミクログリア仮説に鑑みた気分障害の血液バイオマーカー研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 加藤隆弘, 扇谷昌宏, 瀬戸山大樹, 康 東天, 神庭重信
  • 学会等名: 第39回 日本生物学的精神医学会・第47回 日本神経精神薬理学会
• [学会発表] Translational Research Using Human Blood Directly Induced Microglia-Like (iMG) cells; over Gene Expression and Production of TNF-α after ATP Stimulation in iMG Cells from Patients with Fibromyalgia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kato TA, Ohgidani M, Hosoi M, Kanba S
  • 学会等名: ACNP 56th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Hikikomori and Modern-Type Depression in Japan (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahiro A. Kato
  • 学会等名: European Psychiatric Association (EPA) 2016 Madrid Congress
  • 発表場所: Madrid
  • 年月日: 2016-03-15
  • 国際学会
• [学会発表] Psychosocial stress and microglia-translational research focusing on human microglia (2014)
  • 著者名/発表者名: Kato TA, Ohgidani M, Kanba S
  • 学会等名: 第24回日本臨床精神神経薬理学会・第44回日本神経精神薬理学会 合同年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場, 名古屋
  • 年月日: 2014-11-22
• [学会発表] Translational psychiatric research focusing on microglia - Does microglial modulation prevent psychosis? (2014)
  • 著者名/発表者名: Kato TA, Kanba S
  • 学会等名: Symposium (Organized by Itokawa M), The 9th International Conference on Early Psychosis
  • 発表場所: Keio Plaza Hotel, Tokyo
  • 年月日: 2014-11-17
• [学会発表] ストレスとミクログリアー齧歯類モデルの知見とヒト血液由来直接誘導ミクログリア様細胞作製技術の応用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 加藤隆弘, 扇谷昌宏, 神庭重信
  • 学会等名: 日本ストレス学会学術総会・第30回記念大会
  • 発表場所: 日本大学文理学部百年記念館, 東京
  • 年月日: 2014-11-07
• [学会発表] Two translational research methods focusing on human microglia (induced microglia-like (iMG) cells / minocycline). DFG-JSPS SYMPOSIUM “SHARED PATHWAYS IN CNS DISORDERS" (2014)
  • 著者名/発表者名: Kato TA, Ohgidani M, Watabe M, Kanba S
  • 学会等名: DFG-JSPS SYMPOSIUM “SHARED PATHWAYS IN CNS DISORDERS"
  • 発表場所: Ludwig-Maximilians-University (LMU), Munich, Germany
  • 年月日: 2014-06-30
• [学会発表] Antipsychotics and minocycline as a possible modulator of microglial inflammatory/oxidative stress response in schizophrenia
  • 著者名/発表者名: Ohgidani M, Kato TA, Kanba S
  • 学会等名: 4th European Conference on Schizophrenia Research
  • 発表場所: Berlin, Germany
• [学会発表] A single minocycline administration suppresses methamphetamine-induced behavioral sensitization in mice
  • 著者名/発表者名: Kato TA, Yamato M, Shiba T, Mine T, Seki Y, Ohgidani M, Sagata N, Yamauchi Y, Mizoguchi Y, Yamada K, Monji A, Kanba S
  • 学会等名: The 43th Society for Neuroscience Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, USA
• [図書] Modulating Microglial Activation As a Possible Therapeutic Target for Depression, in Understanding Depression : Volume 1. Biomedical and Neurobiological Background, Kim, Yong-Ku, Editor. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato-Kasai M, Kato TA, Ohgidani M, Horikawa H, Mizoguchi Y, Monji A, Kanba S
  • 総ページ数: 322
  • 出版者: Springer Singapore
  • ISBN: 9789811065804
• [図書] New Delhi-India (2016)
  • 著者名/発表者名: Srinivasan V, López-Muñoz F, De Berardis D, Álamo C, Kato TA
  • 総ページ数: 921
  • 出版者: Springer
• [図書] New Delhi-India (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohgidani M, Kato TA, Mizoguchi M, Horikawa H, Monji A, Kanba S
  • 総ページ数: 921
  • 出版者: Springer
• [産業財産権] Human plasma metabolites predict severity of depression (2015)
  • 発明者名: 加藤隆弘, 瀬戸山大樹, 神庭重信, 他
  • 権利者名: 加藤隆弘, 瀬戸山大樹, 神庭重信, 他
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2015-11-12
  • 外国
• [産業財産権] Method of producing microglial cells. (2015)
  • 発明者名: Kato TA, Ohgidani M, Kanba S
  • 権利者名: Kato TA, Ohgidani M, Kanba S
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2015-01-09
  • 外国
• [産業財産権] Method of producing microglial cells (2014)
  • 発明者名: 加藤隆弘, 扇谷昌宏, 神庭重信
  • 権利者名: 九州大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2014-01-09