パイロトーシスの分子機構と役割

• 研究領域: 細胞死を起点とする生体制御ネットワークの解明
• 研究課題/領域番号: 26110002
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 須田 貴司 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (70250090)
• 研究協力者: 鈴木 穣 ; 木下 健 ; 土屋 晃介 ; 中嶋 伸介
• 研究期間 (年度): 2014-07-10 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 98,280千円 (直接経費: 75,600千円、間接経費: 22,680千円); 2018年度: 16,770千円 (直接経費: 12,900千円、間接経費: 3,870千円); 2017年度: 16,770千円 (直接経費: 12,900千円、間接経費: 3,870千円); 2016年度: 18,460千円 (直接経費: 14,200千円、間接経費: 4,260千円); 2015年度: 22,230千円 (直接経費: 17,100千円、間接経費: 5,130千円); 2014年度: 24,050千円 (直接経費: 18,500千円、間接経費: 5,550千円)
• キーワード: パイロトーシス / アポトーシス / カスパーゼ-1 / がん治療 / がん免疫 / 腫瘍免疫 / ダイイングコード / カスパーゼ / パイロトーシス阻害剤 / プログラム細胞死 / 炎症

研究成果の概要

本研究では当初、カスパーゼ1誘導プログラム細胞死であるパイロトーシスの分子機構と役割の解明を目指した。最近、パイロトーシス実行蛋白GSDMDが同定されたが、GSDMD欠損細胞でもカスパーゼ1依存性細胞死が誘導される。この細胞死の分子機構を解析し、GSDMD欠損細胞や、元々GSDMDの発現が低い神経細胞やマスト細胞ではカスパーゼ1がBid依存性アポトーシスを誘導することを示した（Nat Commun, 2019）。また、がん治療モデルを用い、がん細胞にパイロトーシスを誘導するとアポトーシスを誘導した場合よりも強い抗腫瘍免疫を誘導しうることを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

カスパーゼ1はアルツハイマー病、虚血性脳傷害、筋委縮性側索硬化症などの神経変性疾患をはじめ、虚血性心疾患や腎疾患などで細胞死に関与するとの報告がある。カスパーゼ1依存性細胞死に関する我々の成果はこれらの疾患の発症機序の解明に寄与する可能性がある。また、最近、がん免疫療法の有効性が注目されており、がん細胞にパイロトーシスを誘導した方がアポトーシスを誘導するより、強く抗腫瘍免疫を活性化するという我々の発見は、がん治療の新しい指針の一つとなる可能性がある。

研究成果

• [国際共同研究] Xiamen University(中国)
• [国際共同研究] Xiamen University(中国)
• [雑誌論文] Caspase-1 initiates apoptosis in the absence of gasdermin D (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya K, Nakajima S, Hosojima S, Nguyen DT, Hattori T, Le TM, Hori O, Mahib MR, Yamaguchi Y, Miura M, Kinoshita T, Kushiyama H, Sakurai M, Shiroishi T, and Suda T.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characterization of Innate and Adaptive Immune Responses in PYNOD-deficient mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakajima S, Imamura R, Yoshino M, Sakurai M, Tsuchiya K, Sugihara K, Asano M, and Suda
  • 雑誌名: ImmunoHorizons 巻: in press 号: 4 ページ: 129-141
  • DOI: 10.4049/immunohorizons.1700074
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of p38MAPK in Impaired Neutrophil Bactericidal Activity of Hemodialysis Patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Kamikawa Yasutaka、Sakai Norihiko、Miyake Taito、Sagara Akihiro、Shinozaki Yasuyuki、Kitajima Shinji、Toyama Tadashi、Hara Akinori、Iwata Yasunori、Shimizu Miho、Furuichi Kengo、Imamura Ryu、Suda Takashi、Kaneko Shuichi、Wada Takashi
  • 雑誌名: Ther Apher Dial 巻: - 号: 4 ページ: 345-354
  • DOI: 10.1111/1744-9987.12651
  • NAID: 120006498382
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vitamin B6 Prevents IL-1β Protein Production by Inhibiting NLRP3 Inflammasome Activation (2016)
  • 著者名/発表者名: Zhang P, Tsuchiya K, Kinoshita T, Kushiyama H, Suidasari S, Hatakeyama M, Imura H, Kato N, Suda T.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 291 号: 47 ページ: 24517-24527
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.743815
  • NAID: 120005983002
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] NLRP3 Mediates NF-κB Activation and Cytokine Induction in Microbially Induced and Sterile Inflammation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita, T., Imamura, R., Kushiyama, H., and Suda, T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: in press 号: 3 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0119179
  • NAID: 120005611526
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Switches between apoptosis and pyroptosis in macrophages and cancer cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suda T
  • 学会等名: Australia-Japan Meeting on Cell Death
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Caspase-1-induced pyroptosis potentiates anti-tumor immunity. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakajima S, Tsuchiya K, Sakurai M, Suda T
  • 学会等名: Australia-Japan Meeting on Cell Death
  • 国際学会
• [学会発表] Caspase-1 initiates apoptosis in the absence of gasdermin D (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya K, Suda T
  • 学会等名: 日本Cell Death学会
• [学会発表] Pyroptosis enhances killing of Listeria monocytogenes by ampicillin in vivo (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya K, Suda T
  • 学会等名: 日本免疫学会
• [学会発表] Branching points of apoptosis and pyroptosis signaling pathways in cancer cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Takashi Suda
  • 学会等名: The First UGent - KanazawaU Joint Seminar on Cell death modalities: regulation, phagocytosis and relevance to diseases
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] がん細胞におけるインフラマソームを介したアポトーシスとパイロトーシスの分子機構とがん治療効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 須田貴司
  • 学会等名: 第26回日本Cell Death学会
• [学会発表] Caspase-1 serves as an apoptosis-initiating caspase in the absence of Gasdermin D (GSDMD) (2017)
  • 著者名/発表者名: Kohsuke Tsuchiya, Mahib Muhammad Mamunur Rashid, and Takashi Suda
  • 学会等名: 5th Annual Meeting of the International Cytokine and Interferon Society
  • 国際学会
• [学会発表] Caspase-1-induced pyroptosis potentiates anti-tumor immunity (2017)
  • 著者名/発表者名: Shinsuke Nakajima, Kohsuke Tsuchiya, and Takashi Suda
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Caspase-1 serves as an apoptosis-initiating caspase in the absence of Gasdermin D (GSDMD) (2017)
  • 著者名/発表者名: Kohsuke Tsuchiya, Nakajima Shinsuke, and Takashi Suda
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Caspase-1-induced pyroptosis potentiates anti-tumor immunity (2017)
  • 著者名/発表者名: Shinsuke Nakajima, Kohsuke Tsuchiya, Mayumi Sakurai, and Takashi Suda
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Analysis of immune responses in PYNOD deficient mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinsuke Nakajima and Takashi Suda
  • 学会等名: 日本免疫学会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター（沖縄県・宜野湾市）
  • 年月日: 2016-12-07
• [学会発表] ビタミンB6 の新しい抗炎症作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 須田貴司
  • 学会等名: 日本Shock学会
  • 発表場所: 東京ドームホテル（東京都・文京区）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] 細胞死研究の潮流 (2016)
  • 著者名/発表者名: 須田貴司
  • 学会等名: 日本Cell Death学会
  • 発表場所: きゅりあん（東京都・品川区）
  • 年月日: 2016-09-10
• [学会発表] ASC: the switcher for apoptosis and pyroptosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Takashi Suda
  • 学会等名: SNU-GCRC & KU-CRI Joint Symposium
  • 発表場所: 金沢大学（石川県・金沢市）
  • 年月日: 2016-04-04
  • 国際学会
• [学会発表] Novel anti-inflammatory function of vitamin B6 by inhibition of the NLRP3 pathway (2015)
  • 著者名/発表者名: Peipei Zhang, Takeshi Kinoshita, Hiroko Kushiyama, Sofya Suidasari, Norihisa Kato, Takashi Suda
  • 学会等名: Japan Australia Meeting on Cell Death. Melbourne
  • 発表場所: Melbourne, Australia
  • 年月日: 2015-10-21
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Vitamin B6 prevents IL-1β production through inhibition of NLRP3 inflammasome activation (2015)
  • 著者名/発表者名: Peipei Zhang, Takeshi Kinoshita, Hiroko Kushiyama, Sofya Suidasari, Norihisa Kato, Takashi Suda
  • 学会等名: 1st Nature Immunology and Cellular & Molecular Immunology Joint Conference
  • 発表場所: Heifei, China
  • 年月日: 2015-06-17
  • 国際学会
• [学会発表] Vitamin B6 prevents IL-1β production through inhibition of NLRP3 inflammasome activation (2015)
  • 著者名/発表者名: Peipei Zhang, Takeshi Kinoshita, Hiroko Kushiyama, Sofya Suidasari, Norihisa Kato, Takashi Suda
  • 学会等名: 12th Asian Congress of Nutrition
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2015-05-16
  • 国際学会
• [学会発表] Role of PYNOD (NLRP10) in the migration of effector T cells to inflamed tissues. (2014)
  • 著者名/発表者名: 今村 龍
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] Migration of skin antigen-transporting cells in PYNOD-deficient mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉野三也
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] がん細胞における自然免疫センサー分子NLRP3の役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 木下 健
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] HDAC inhibitors induce IL-1β production in human monocytes by activating NLRP3 inflammasome (2014)
  • 著者名/発表者名: 串山 裕子
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [備考] パイロトーシス：新しいネクローシス様プログラム細胞死
  • URL: http://dimb.w3.kanazawa-u.ac.jp/sousetsuf/sousetsu13.htm
• [備考] 細胞死の起源
  • URL: http://dimb.w3.kanazawa-u.ac.jp/essay/saiboushinokigen.htm
• [備考] 研究テーマ
  • URL: http://dimb.w3.kanazawa-u.ac.jp/ResThemef/apoptosis.html
• [備考] 免疫炎症制御研究分野
  • URL: http://dimb.w3.kanazawa-u.ac.jp/
• [備考] 免疫炎症制御研究分野
  • URL: http://dimb.w3.kanazawa-u.ac.jp/index.html
• [備考] インフラマソームと細胞死
  • URL: http://dimb.w3.kanazawa-u.ac.jp/sousetsuf/sousetsu12.htm
• [備考] 自然免疫と自己炎症性疾患におけるNLRファミリーの役割
  • URL: http://dimb.w3.kanazawa-u.ac.jp/sousetsuf/sousetsu11.htm