細胞死制御化合物の開発と応用

• 研究領域: 細胞死を起点とする生体制御ネットワークの解明
• 研究課題/領域番号: 26110004
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 袖岡 幹子 国立研究開発法人理化学研究所, 開拓研究本部, 主任研究員 (60192142)
• 研究分担者: どど 孝介 国立研究開発法人理化学研究所, 開拓研究本部, 専任研究員 (20415243)
• 研究期間 (年度): 2014-07-10 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 48,750千円 (直接経費: 37,500千円、間接経費: 11,250千円); 2018年度: 9,620千円 (直接経費: 7,400千円、間接経費: 2,220千円); 2017年度: 9,620千円 (直接経費: 7,400千円、間接経費: 2,220千円); 2016年度: 9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円); 2015年度: 8,970千円 (直接経費: 6,900千円、間接経費: 2,070千円); 2014年度: 11,180千円 (直接経費: 8,600千円、間接経費: 2,580千円)
• キーワード: 細胞死 / ネクローシス / 構造活性相関 / 有機化学 / 酸化ストレス

研究成果の概要

ネクローシスは、古くは物理的障害などで起きる偶発的な細胞死と考えられてきた。しかしながら、近年ネクローシスにも制御機構が存在することが明らかとなり、その解明研究が盛んに行われるようになった。我々は、酸化ストレスで誘導されるネクローシスを阻害するIM化合物IM-54の開発に成功しており、本研究でその特性および疾患との関連性を調べた。その結果、IM-54はアポトーシスには一切影響せず、ネクローシスを選択的に抑制するというユニークな特性が明らかとなった。さらに水溶性アナログIM-17がラット虚血性心疾患モデルで保護効果を示し、IM化合物が抑制するネクローシスが虚血性疾患に関与することがわかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、古くは制御されない細胞死として研究対象とされて来なかったネクローシスに新たにスポットライトを当てた点、またその作用機序に独自に開発した阻害剤を用いてアプローチする点に学術的意義がある。さらに、虚血性心疾患を含む心疾患は、現在我が国のがんに続く第2位の死因となっており、IM化合物が虚血性心疾患に治療効果を示したことの社会的意義は高い。IM化合物はその治療薬リードとして期待されると共に、その作用機序解明により新たな治療法の開発にもつながる可能性が考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] 虚血再灌流障害の細胞障害機序とその対策 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中尾周平, どど孝介, 袖岡幹子
  • 雑誌名: Coronary Intervention 巻: 14(6) ページ: 27-33
• [雑誌論文] Indolylmaleimide Derivative IM-17 Shows Cardioprotective Effects in Ischemia-Reperfusion Injury. (2018)
  • 著者名/発表者名: Dodo K, Shimizu T, Sasamori J, Aihara K, Terayama N, Nakao S, Iuchi K, Takahashi M, Sodeoka M.
  • 雑誌名: ACS Med Chem Lett. 巻: 9 号: 3 ページ: 182-187
  • DOI: 10.1021/acsmedchemlett.7b00454
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hyperoxidation of ether-linked phospholipids accelerates neutrophil extracellular trap formation (2017)
  • 著者名/発表者名: Yotsumoto Satoshi、Muroi Yuito、Chiba Tatsuya、Ohmura Rio、Yoneyama Maki、Magarisawa Megumi、Dodo Kosuke、Terayama Naoki、Sodeoka Mikiko、Aoyagi Ryohei、Arita Makoto、Arakawa Satoko、Shimizu Shigeomi、Tanaka Masato
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 16026-16026
  • DOI: 10.1038/s41598-017-15668-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Structure–Activity Relationship Study of 3-Amino-2-indolyllactam Derivatives: Development of Inhibitors of Oxidative Stress-Induced Necrosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Dodo, Kenji Hayamizu, Tadashi Shimizu, Mikko Sodeoka
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 64 号: 7 ページ: 886-898
  • DOI: 10.1248/cpb.c16-00259
  • NAID: 130005160020
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Platinum-Catalyzed Friedel-Crafts-Type C–H Coupling–Allylic Amination Cascade to Synthesize 3,4-Fused Tricyclic Indoles (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuta Suzuki, Yuito Tanaka, Shun-ichi Nakano, Kousuke Dodo, Natsumi Yoda, Ken-ichi Shinohara, Kazuko Kita, Atushi Kaneda, Mikiko Sodeoka, Yasumasa Hamada, and Tetsuhiro Nemoto
  • 雑誌名: Chem. Eur. J. 巻: 22 号: 13 ページ: 4418-4421
  • DOI: 10.1002/chem.201600375
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Structure-activity relationship study of 3-amino-2-indolyllactam derivatives: Development of inhibitors of oxidative stress-induced necrosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Dodo, Kenji Hayamizu, Tadashi Shimizu, Mikiko Sodeoka
  • 雑誌名: Chem. Pharm. Bull. 巻: 64
  • NAID: 130005160020
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 酸化ストレスによるネクローシス選択的阻害剤-細胞死研究への阻害剤の活用 (2016)
  • 著者名/発表者名: どど 孝介，袖岡 幹子
  • 雑誌名: 実験医学増刊 巻: 34 ページ: 1055-1062
• [雑誌論文] VDAC3 gating is activated by suppression of disulfide-bond formation between the N-terminal region and the bottom of the pore (2015)
  • 著者名/発表者名: Masateru Okazaki, Katsue Kurabayashi, Miwako Asanuma, Yohei Saito, Kosuke Dodo, Mikiko Sodeoka
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta 巻: 1848 号: 12 ページ: 3188-3196
  • DOI: 10.1016/j.bbamem.2015.09.017
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] New Functional Group for Photoaffinity Labeling (2019)
  • 著者名/発表者名: Mikiko Sodeoka
  • 学会等名: Asian Chemical Biology Initiative 2019 Yangon Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Alkyne-Tag Raman Imaging (2019)
  • 著者名/発表者名: Mikiko Sodeoka
  • 学会等名: 2019 Queenstown Molecular Biology Meetings in Shanghai
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Development and Therapeutic Application of Indolylmaleimide Derivatives: Unique Inhibitors for Oxidative Stress-Induced Necrosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Dodo and Mikiko Sodeoka
  • 学会等名: The 2nd International Conference on Food Nutrition & Safety and Medicinal Chemistry
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Development of CDC25A/B-selective Inhibitor RE44 (2018)
  • 著者名/発表者名: Mikiko Sodeoka
  • 学会等名: Workshop on Frontiers in Phosphatase Research and Drug Discovery
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Alkyne-Tag Raman Imaging (2018)
  • 著者名/発表者名: Mikiko Sodeoka
  • 学会等名: The 3rd A3 Roundtable Meeting on Chemical Probe Research Hub
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ケミカルプローブ：化学から生命科学へ (2018)
  • 著者名/発表者名: 袖岡幹子
  • 学会等名: 第31回理化学研究所と産業界との交流会
  • 招待講演
• [学会発表] 酸化ストレスにより誘導されるネクローシスの抑制剤開発と虚血性疾患への応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: どど孝介
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
  • 招待講演
• [学会発表] Transition Metal Catalysis and Chemistry of Bioactive Molecules (2017)
  • 著者名/発表者名: Mikiko Sodeoka
  • 学会等名: Arthur C. Cope Award Symposium at 254th ACS National Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] がん細胞選択的な細胞死誘導活性を有するγ-リノレン酸の機能性誘導体の創製 (2016)
  • 著者名/発表者名: 福島 翔、平井 剛、佐藤綾人、田村結城、どど孝介、袖岡幹子
  • 学会等名: 第6回CSJ化学フェスタ2016
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京・船堀）
  • 年月日: 2016-11-14
• [学会発表] 生命機能解明をめざしたプローブ分子の創製 (2016)
  • 著者名/発表者名: 袖岡 幹子
  • 学会等名: 第３３回有機合成化学セミナー
  • 発表場所: ヒルトンニセコビレッジ（北海道・ニセコ）
  • 年月日: 2016-09-06
  • 招待講演
• [学会発表] 酸化ストレスにより誘導されるネクローシスへの化学的アプローチ (2016)
  • 著者名/発表者名: 袖岡 幹子
  • 学会等名: 日本薬学会第１３６年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川・横浜市）
  • 年月日: 2016-03-26
  • 招待講演
• [学会発表] Turn-ON fluorescent affinity labeling using small bifunctional O-NBD unit (2016)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Dodo
  • 学会等名: 2016 Queenstown Molecular Biology Meetings
  • 発表場所: Shanghai (China)
  • 年月日: 2016-03-17
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Chemical Approach to Oxidative Stress-induced Necrosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Mikiko Sodeoka
  • 学会等名: Asian Chemical Biology Initiative 2016 Jakarta Meeting
  • 発表場所: Jakarta (Indonesia)
  • 年月日: 2016-01-30
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 有機合成化学から生命科学へのアプローチ (2016)
  • 著者名/発表者名: 袖岡 幹子
  • 学会等名: 第２５回千葉大学大学院薬学研究院 薬友会生涯教育セミナー
  • 発表場所: 千葉大学（千葉・千葉市）
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞死のメカニズム解明を目指したケミカルバイオロジー研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: どど孝介
  • 学会等名: 金沢大学若手講演会
  • 発表場所: 金沢大学（石川・金沢市）
  • 招待講演
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝炎の病態形成における多様な細胞死の意義 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鶴崎 慎也、松田 道隆、どど 孝介、袖岡 幹子、宮島 篤、田中 稔
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫・神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] 触媒的分子内フリーデル・クラフツ型アルキル化反応による新規３，４位縮環型三環性インドール骨格合成法の開発と生物活性評価 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 雄太，田中 唯人，仲野 駿一，どど 孝介，袖岡 幹子，濱田 康正，根本 哲宏
  • 学会等名: 第３４回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 幕張国際研修センター（千葉・千葉市）
  • 年月日: 2015-11-25
• [学会発表] スカンジウム触媒によるシクロブタン縮環ヘテロ環類の合成と抗腫瘍活性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 仲野 駿一、どど 孝介、袖岡 幹子、濱田 康正、根本 哲宏
  • 学会等名: 第３４回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 幕張国際研修センター（千葉・千葉市）
  • 年月日: 2015-11-25
• [学会発表] Chemical Approach to Oxidative Stress-Induced Necrotic Cell Death (2015)
  • 著者名/発表者名: Mikiko Sodeoka
  • 学会等名: Japan-Australia Meeting on Cell Death
  • 発表場所: Melbourne (Australia)
  • 年月日: 2015-10-21
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 細胞死研究から新しいケミカルバイオロジー手法の開発へ (2015)
  • 著者名/発表者名: 袖岡 幹子
  • 学会等名: 東京薬科大学セミナー
  • 発表場所: 東京薬科大学（東京・八王子市）
  • 年月日: 2015-07-01
  • 招待講演
• [学会発表] ネクローシス制御機構解明を目指したケミカルバイオロジー研究：蛍光turn-ON型アフィニティーラベル化法の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: どど 孝介
  • 学会等名: 第15回日本蛋白質科学会年会
  • 発表場所: あわぎんホール（徳島・徳島市）
  • 年月日: 2015-06-24
  • 招待講演
• [学会発表] Development of Cell Death Control Molecules: Chemical Biology for Cell Death Research (2015)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Dodo
  • 学会等名: 日本化学会第95春季年会アジア国際シンポジウム
  • 発表場所: 日本大学理工学部・船橋キャンパス（千葉・船橋市）
  • 年月日: 2015-03-26
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 酸化ストレスにより誘導されるネクローシスの制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 袖岡 幹子
  • 学会等名: 第9回レドックス・ライフイノベーションシンポジウム
  • 発表場所: 理化学研究所横浜キャンパス（神奈川・鶴見）
  • 年月日: 2015-03-12
  • 招待講演
• [学会発表] Development of BRET Measurement for VDAC in Living Cells to Evaluate the Oligomerization Status during Cell Death Induction (2014)
  • 著者名/発表者名: Moon-Il Kang, Kosuke Dodo, Mikiko Sodeoka
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川・横浜市）
  • 年月日: 2014-11-25
• [学会発表] 細胞死制御化合物の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 袖岡 幹子
  • 学会等名: 細胞死を起点とする生体制御ネットワークの解明 キックオフシンポジウム
  • 発表場所: 東京大学（東京・文京区）
  • 年月日: 2014-11-13
  • 招待講演
• [学会発表] ネクローシス制御分子の開発と作用機序 (2014)
  • 著者名/発表者名: 袖岡 幹子
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都国際会館（京都・京都市）
  • 年月日: 2014-10-15
  • 招待講演
• [学会発表] 酸化ストレス誘導性ネクローシスを制御する化合物の開発とその作用機序 (2014)
  • 著者名/発表者名: どど 孝介
  • 学会等名: 第23回日本Cell Death学会学術集会
  • 発表場所: 東京医科歯科大学（東京・文京区）
  • 年月日: 2014-07-18
  • 招待講演
• [備考] 虚血性心疾患に保護効果を示す化合物を開発－新しい治療法の開発に期待－
  • URL: http://www.riken.jp/pr/press/2018/20180221_1/