食細胞による死細胞の貪食機構とそれに伴う免疫制御機構の解明

• 研究領域: 細胞死を起点とする生体制御ネットワークの解明
• 研究課題/領域番号: 26110006
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京薬科大学
• 研究代表者: 田中 正人 東京薬科大学, 生命科学部, 教授 (00294059)
• 研究協力者: 浅野 謙一 東京薬科大学, 生命科学部, 准教授 (10513400) ; 及川 彰 国立研究開発法人理化学研究所, 環境資源科学研究センター, 客員研究員 (50442934)
• 研究期間 (年度): 2014-07-10 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 128,050千円 (直接経費: 98,500千円、間接経費: 29,550千円); 2018年度: 24,310千円 (直接経費: 18,700千円、間接経費: 5,610千円); 2017年度: 25,610千円 (直接経費: 19,700千円、間接経費: 5,910千円); 2016年度: 25,610千円 (直接経費: 19,700千円、間接経費: 5,910千円); 2015年度: 24,700千円 (直接経費: 19,000千円、間接経費: 5,700千円); 2014年度: 27,820千円 (直接経費: 21,400千円、間接経費: 6,420千円)
• キーワード: 細胞死 / マクロファージ / 貪食

研究成果の概要

本研究では、マクロファージによる死細胞処理に伴った免疫制御機構とその生理的、病理的意義の解明を目指し、以下の成果を得た。1. 腸炎における腸管CD169陽性マクロファージの役割とそのメカニズムの解明、ならびに同細胞の機能制御因子の同定を行った。2. マクロファージによる好中球制御機構とネトーシスの分子機構の一端を明らかにした。(3) 組織傷害の回復期に出現し、組織修復に寄与する新規単球サブセットの同定に成功した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

死細胞処理と炎症制御を担う腸管マクロファージの機能分子の同定とその発現制御機構が解明されたこと、および、組織修復に寄与する新規単球サブセットの同定に成功したことから、生体内の細胞死に対する自然免疫応答の一端が明らかとなった。また、好中球から放出されるダイイングコードの同定と機能の解明にも成功し、将来の組織傷害に対する治療法開発に道をつけることができた。

研究成果

• [雑誌論文] Maea expressed by macrophages, but not erythroblasts, maintains postnatal murine bone marrow erythroblastic islands (2019)
  • 著者名/発表者名: Wei Q, Boulais PE, Zhang D, Pinho S, Tanaka M, Frenette PS.
  • 雑誌名: Blood 巻: 133 号: 11 ページ: 1222-1232
  • DOI: 10.1182/blood-2018-11-888180
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Macrophages Switch Their Phenotype by Regulating Maf Expression during Different Phases of Inflammation (2018)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi Kenta、Iida Mayumi、Ikeda Naoki、Moriyama Shigetaka、Hamada Michito、Takahashi Satoru、Kitamura Hiroshi、Watanabe Takashi、Hasegawa Yoshinori、Hase Koji、Fukuhara Takeshi、Sato Hideyo、Kobayashi Eri H.、Suzuki Takafumi、Yamamoto Masayuki、Tanaka Masato、Asano Kenichi
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 201 号: 2 ページ: 635-651
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1800040
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Emergence of immunoregulatory Ym1+Ly6Chi monocytes during recovery phase of tissue injury (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Naoki、Asano Kenichi、Kikuchi Kenta、Uchida Yoshimi、Ikegami Hiroki、Takagi Ryo、Yotsumoto Satoshi、Shibuya Takumi、Makino-Okamura Chieko、Fukuyama Hidehiro、Watanabe Takashi、Ohmuraya Masaki、Araki Kimi、Nishitai Gen、Tanaka Masato
  • 雑誌名: Science Immunology 巻: 3 号: 28
  • DOI: 10.1126/sciimmunol.aat0207
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of and characterization of anti-IL-11 antibodies using newly established Il11-deficient mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Deguchi Y, Nishina T, Asano K, Ohmuraya M, Nakagawa Y, Nakagata N, Sakuma T, Yamamoto T, Araki K, Mikami T, Tanaka M, Nakano H.
  • 雑誌名: Biochemical Biophysical Research Communications 巻: 505 号: 2 ページ: 453-459
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.09.128
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD169 macrophages regulate immune responses toward particulate materials in the circulating fluid. (2018)
  • 著者名/発表者名: Asano K, Kikuchi K, Tanaka M.
  • 雑誌名: J Biochem 巻: 164 号: 2 ページ: 77-85
  • DOI: 10.1093/jb/mvy050
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor Necrosis Factor-Mediated Survival of CD169(+) Cells Promotes Immune Activation during Vesicular Stomatitis Virus Infection. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shinde PV, Xu HC, Maney SK, Kloetgen A, Namineni S, Zhuang Y, Honke N, Shaabani N, Bellora N, Doerrenberg M, Trilling M, Pozdeev VI, van Rooijen N, Scheu S, Pfeffer K, Crocker PR, Tanaka M, Duggimpudi S, Knolle P, Heikenwalder M, Ruland J, Mak TW, Brenner D, Pandyra AA, Hoell JI, Borkhardt A, Haussinger D, Lang KS
  • 雑誌名: J Virol 巻: 92 号: 3 ページ: 01637-01637
  • DOI: 10.1128/jvi.01637-17
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hyperoxidation of ether-linked phospholipids accelerates neutrophil extracellular trap formation (2017)
  • 著者名/発表者名: Yotsumoto Satoshi、Muroi Yuito、Chiba Tatsuya、Ohmura Rio、Yoneyama Maki、Magarisawa Megumi、Dodo Kosuke、Terayama Naoki、Sodeoka Mikiko、Aoyagi Ryohei、Arita Makoto、Arakawa Satoko、Shimizu Shigeomi、Tanaka Masato
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 16026-16026
  • DOI: 10.1038/s41598-017-15668-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Macrophage Subset Expressing CD169 in Peritoneal Cavity-Regulated Mucosal Inflammation Together with Lower Levels of CCL22. (2017)
  • 著者名/発表者名: Wang D, Li Q, Yang Y, Hao S, Han X, Song J, Yin Y, Li X, Tanaka M, Qiu CH.
  • 雑誌名: Inflammation 巻: 40 号: 4 ページ: 1191-203
  • DOI: 10.1007/s10753-017-0562-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Depletion of myeloid cells exacerbates hepatitis and induces an aberrant increase in histone H3 in mouse serum (2017)
  • 著者名/発表者名: Piao, X. Yamazaki, S. Komazawa-Sakon, S. Miyake, S. Nakabayashi, O. Kurosawa, T. Mikami, T. Tanaka, M. Van Rooijen, N. Ohmuraya, M. Oikawa, A. Kojima, Y. Kakuta, S. Uchiyama, Y. Tanaka, M. Nakano, H.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 65 号: 1 ページ: 237-252
  • DOI: 10.1002/hep.28878
  • NAID: 120006528815
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] CD169+ macrophages orchestrate innate immune responses by regulating bacterial localization in the spleen. (2017)
  • 著者名/発表者名: Perez OA, Yeung ST, Vera-Licona P, Romagnoli PA, Samji T, Ural BB, Maher L, Tanaka M, Khanna KM.
  • 雑誌名: Sci Immunol 巻: 2 号: 16 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1126/sciimmunol.aah5520
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CD169 Expressing Macrophage, a Key Subset in Mesenteric Lymph Nodes Promotes Mucosal Inflammation in Dextran Sulfate Sodium-Induced Colitis (2017)
  • 著者名/発表者名: Li Q, Wang D, Hao S, Han X, Xia Y, Li X, Chen Y, Tanaka M, Qiu CH.
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 8 ページ: 669-669
  • DOI: 10.3389/fimmu.2017.00669
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CD11c+ resident macrophages drive hepatocyte death-triggered liver fibrosis in a murine model of nonalcoholic steatohepatitis (2017)
  • 著者名/発表者名: Itoh Michiko、Suganami Takayoshi、Kato Hideaki、Kanai Sayaka、Shirakawa Ibuki、Sakai Takeru、Goto Toshihiro、Asakawa Masahiro、Hidaka Isao、Sakugawa Hiroshi、Ohnishi Koji、Komohara Yoshihiro、Asano Kenichi、Sakaida Isao、Tanaka Masato、Ogawa Yoshihiro
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 2 号: 22 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1172/jci.insight.92902
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Salt suppresses IFNγ inducible chemokines through the IFNγ-JAK1-STAT1 signaling pathway in proximal tubular cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Arai Y, Takahashi D, Asano K, Tanaka M, Oda M, Ko SBH, Ko MSH, Mandai S, Nomura N, Rai T, Uchida S, Sohara E.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 46580-46580
  • DOI: 10.1038/srep46580
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Programmed cell death and the immune system. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagata S, Tanaka M.
  • 雑誌名: Nat Rev Immunol. 巻: 17 号: 5 ページ: 333-340
  • DOI: 10.1038/nri.2016.153
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Autophagy suppresses cell migration by degrading GEF-H1, a RhoA GEF (2016)
  • 著者名/発表者名: T. Yoshida, M. Tsujioka, S. Honda, S. Shimizu
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 号: 23 ページ: 34420-9
  • DOI: 10.18632/oncotarget.8883
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulation of B cell differentiation by the ubiquitin-binding protein TAX1BP1. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsushita, N., Suzuki, M., Ikebe, E., Nagashima, S., Inatome, R., Asano, K., Tanaka, M., Matsushita, M., Kondo, E., Iha, H., and Yanagi, S.
  • 雑誌名: Sci. Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 31266-31266
  • DOI: 10.1038/srep31266
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Immune Regulation by Dead Cell Clearance. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Nishitai G.
  • 雑誌名: Current Topics in Microbiology and Immunology 巻: ※ ページ: 1-13
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of Pathogenic Cardiac CD11c+ Macrophages in Nod1-Mediated Acute Coronary Arteritis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Motomura Y, et al.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 35 号: 6 ページ: 1423-33
  • DOI: 10.1161/atvbaha.114.304846
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Vascular‐resident CD169‐positive Monocytes and Macrophages Control Neutrophil Accumulation in the Kidney with Ischemia‐reperfusion Injury. (2015)
  • 著者名/発表者名: Karasawa K, Asano K, Moriyama S, Ushiki M, Monya M, Iida M, Kuboki E, Yagita H, Uchida K, Nitta K, Tanaka M.
  • 雑誌名: J. Am. Soc. Nephrol. 巻: ２６（４） 号: 4 ページ: 896-906
  • DOI: 10.1681/asn.2014020195
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] γ-SNAP stimulates disassembly of endosomal SNARE complexes and regulates endocytic trafficking pathways. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inoue, H., Matsuzaki, Y., Tanaka, A., Hosoi, K., Ichimura, K., Arasaki, K., Wakana, Y., Asano, K., Tanaka, M., Okuzaki, D., Yamamoto, A., Tani, K. and Tagaya, M.
  • 雑誌名: J. Cell Sci. 巻: 128 ページ: 2781-2794
  • DOI: 10.1242/jcs.158634
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Intestinal CD169+macrophages initiate mucosal inflammation by secreting CCL8 that recruits inflammatory monocytes (2015)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Asano, Naomichi Takahashi, Mikiko Ushiki, Misa Monya, Fumiaki Aihara, Erika Kuboki,Shigetaka Moriyama,Mayumi Iida,Hiroshi Kitamura, Chun-Hong Qiu,Takashi Watanabe, Masato Tanaka
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 6 号: 1 ページ: 7802-7802
  • DOI: 10.1038/ncomms8802
  • NAID: 120006311913
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Colony-StimulatingFactor-1 Signaling Suppresses Renal Crystal Formation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Taguchi Kazumi, Okada Atsushi, Kitamura Hiroshi, Yasui Takahiro, Naiki Taku, Hamamoto Shuzo, Ando Ryosuke, Mizuno Kentaro, Kawai Noriyasu, Tozawa Keiichi, Asano Kenichi, Tanaka Masato, Miyoshi Ichiro, Kohri Kenjiro
  • 雑誌名: Journal of the American Society of Nephrology 巻: 25 号: 8 ページ: 1680-1697
  • DOI: 10.1681/asn.2013060675
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dectin-2 is a direct receptor for mannose-capped lipoarabinomannan of mycobacteria. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yonekawa A, Saijo S, Hoshino Y, Miyake Y, Ishikawa E, Suzukawa M, Inoue H, Tanaka M, Yoneyama M, Oh-Hora M, Akashi K, Yamasaki S.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 41 号: 3 ページ: 402-13
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2014.08.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Marginal zone CD169+ macrophages coordinate apoptotic cell-driven cellular recruitment and tolerance (2014)
  • 著者名/発表者名: Ravishankar, B., Tanaka, M. (他9名)
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 111(11) 号: 11 ページ: 4215-20
  • DOI: 10.1073/pnas.1320924111
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The role of immunoregulatory monocytes in the recovery phase of tissue injury (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中正人
  • 学会等名: Australia-Japan Meeting on Cell Death
  • 国際学会
• [学会発表] Resolution of inflammation and tissue repair by immunoregulatory monocytes. (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中正人
  • 学会等名: Cytokines2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ネトーシスと脂質酸化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中正人
  • 学会等名: 第26回 日本Cell Death学会
• [学会発表] 酸化脂質によるneutrophil extracellular trap の形成 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中正人
  • 学会等名: 生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] Immuneregulation by CD169 Macrophages (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中正人
  • 学会等名: MMCB2016
  • 発表場所: ソラシティ カンファレンスセンター
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The role of CD169 macrophages in the regulation of inflammation (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中正人
  • 学会等名: IMS-JSI国際シンポジウム2016
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 組織傷害におけるCD169マクロファージの役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中正人
  • 学会等名: Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ 学会
  • 発表場所: きゅりあん品川
• [学会発表] CD169陽性マクロファージによる死細胞貪食と炎症制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中正人
  • 学会等名: 第89回 生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター
• [学会発表] 組織マクロファージによる炎症制御機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中正人
  • 学会等名: 第31回日本Shock学会総会
  • 発表場所: 東京ドームホテル
• [学会発表] CD170陽性マクロファージによる死細胞貪食と免疫制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中正人
  • 学会等名: 千里ライフサイエンスセミナーK4
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンタービル
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞死を起点とする生体応答 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田中正人
  • 学会等名: 第44回 日本免疫学会
  • 発表場所: SORA札幌コンベンションセンター
  • 年月日: 2015-11-20
• [学会発表] The Role of CD169 Macrophages in immune Regulation (2015)
  • 著者名/発表者名: 田中正人
  • 学会等名: KAI 2015 Fall Conference
  • 発表場所: Sejong University Convention Center
  • 年月日: 2015-11-12
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 死細胞貪食による免疫制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田中正人
  • 学会等名: 第31回Wakoワークショップ
  • 発表場所: 東京カンファレンスｾﾝﾀｰ・品川
  • 年月日: 2015-11-04
  • 招待講演
• [学会発表] The role of CD169 macrophages in dead cell clearance and inflammatory regulation (2015)
  • 著者名/発表者名: 田中正人
  • 学会等名: Japan Australia Meeting on Cell Death
  • 発表場所: Walter Eliza Hall
  • 年月日: 2015-10-21
  • 国際学会
• [学会発表] CD169マクロファージによる死細胞貪食と炎症制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田中正人
  • 学会等名: 第23回Cell Death学会
  • 発表場所: 東京医科歯科大学
  • 年月日: 2014-07-18 – 2014-07-19
• [図書] Current Topics in Microbiology & Immunology, Vol.403 p.171-183 Immune Regulation by Dead Cell Clearance. (2017)
  • 著者名/発表者名: S.Nagata & H.Nakano (eds.) Tanaka M, Nishitai G,
  • 総ページ数: 183
  • 出版者: SPRINGER-VERLAG
  • ISBN: 9783319239125