細胞死制御異常によるヒト遺伝性疾患の病態解明

• 研究領域: 細胞死を起点とする生体制御ネットワークの解明
• 研究課題/領域番号: 26110008
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 安友 康二 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (30333511)
• 研究期間 (年度): 2014-07-10 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 92,300千円 (直接経費: 71,000千円、間接経費: 21,300千円); 2018年度: 23,660千円 (直接経費: 18,200千円、間接経費: 5,460千円); 2017年度: 23,660千円 (直接経費: 18,200千円、間接経費: 5,460千円); 2016年度: 14,170千円 (直接経費: 10,900千円、間接経費: 3,270千円); 2015年度: 14,170千円 (直接経費: 10,900千円、間接経費: 3,270千円); 2014年度: 16,640千円 (直接経費: 12,800千円、間接経費: 3,840千円)
• キーワード: 慢性炎症 / 遺伝学 / 肺線維症 / 蕁麻疹 / 細胞死 / 遺伝性疾患 / パイロプトーシス / ネクロプトーシス / ゲノム解析 / 炎症 / 遺伝病 / エクソーム / NLRC4 / サイトカイン / 免疫疾患 / 免疫異常

研究成果の概要

家族性寒冷蕁麻疹の原因遺伝子としてNLRC4変異を同定し、NLRC4変異により過剰なパイロプトーシスとサイトカイン放出が病気の原因であることを発見した。小腸に存在する上皮間リンパ球はNotchシグナルを受容することでAtp8a2の発現を調節していることを見出した。Notchシグナルが欠損するとflippase活性が低下し、マクロファージからの貪食が亢進することでTCRαβ+CD8αα+ T cells数が著減することを見出した。肺線維症の原因遺伝子を同定し同変異を持つマウスを樹立した。マウスモデルの解析から2型肺胞上皮細胞の細胞死の亢進が初期病態であることを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

細胞死の機能異常が関わる遺伝性疾患の原因遺伝子を同定することに成功し、その解析から各種の細胞死の機能異常が重篤な炎症病態を引き起こしうることが明らかになった。その成果から、重篤な炎症性疾患の治療標的として細胞死の分子経路が該当すると考えられ、今回の研究成果は創薬開発にとって極めて重要な知見をもたらしたと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Notch Balances Th17 and Induced Regulatory T Cell Functions in Dendritic Cells by RegulatingAldh1a2Expression (2017)
  • 著者名/発表者名: Zaman Taskia Sultana、Arimochi Hideki、Maruyama Satoshi、Ishifune Chieko、Tsukumo Shin-ichi、Kitamura Akiko、Yasutomo Koji
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 199 号: 6 ページ: 1989-1997
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1700645
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differentiation of preadipocytes and mature adipocytes requires PSMB8 (2016)
  • 著者名/発表者名: Arimochi H, Sasaki Y, Kitamura A, Yasutomo K.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 26791-26791
  • DOI: 10.1038/srep26791
  • NAID: 120006534960
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Notch controls the persistence of autoimmune memory CD4+ T cells by maintaining glucose uptake. (2015)
  • 著者名/発表者名: Maekawa Y, Ishifune C, Tsukumo S, Hozumi K, Yagita H, Yasutomo K.
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 21 号: 1 ページ: 55-61
  • DOI: 10.1038/nm.3758
  • 査読あり