酸素ストレス感受性転写因子ネットワークによる生体内レドックス環境調節機構の解明

• 研究領域: 酸素を基軸とする生命の新たな統合的理解
• 研究課題/領域番号: 26111010
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 伊東 健 弘前大学, 医学研究科, 教授 (10323289)
• 研究分担者: 鈴木 隆史 東北大学, 医学系研究科, 講師 (70508308) ; 濱崎 純 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (80533588)
• 研究期間 (年度): 2014-07-10 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 80,340千円 (直接経費: 61,800千円、間接経費: 18,540千円); 2018年度: 14,560千円 (直接経費: 11,200千円、間接経費: 3,360千円); 2017年度: 15,470千円 (直接経費: 11,900千円、間接経費: 3,570千円); 2016年度: 16,770千円 (直接経費: 12,900千円、間接経費: 3,870千円); 2015年度: 16,770千円 (直接経費: 12,900千円、間接経費: 3,870千円); 2014年度: 16,770千円 (直接経費: 12,900千円、間接経費: 3,870千円)
• キーワード: Nrf2 / Keap1 / ミトコンドリア / プロテアソーム / 活性酸素 / 酸素ストレス / eIF2alpha / 酸化ストレス / GCN1L1 / ATF4 / プロテオスタシス / 転写因子 / ヘムオキシゲナーゼ１

研究成果の概要

Nrf2とATF4が相互作用しプロテアソーム阻害時などにおいて一群の細胞防御遺伝子を協調的に活性化することを見出した。ATF4の上流活性化因子GCN1L1はGCN2依存的なアミノ酸飢餓や紫外線応答に重要であると同時にGCN2非依存的なメカニズムで細胞周期やマウスの胎児期での成長を制御することを明らかにした。Keap1は複数のシステイン残基を使い分けて多様なストレス刺激を感知することを実証し、Nrf2誘導剤はシステイン必要性の違いから５種類に分類されることを明らかにした。新規プロテアソーム機能調節因子を複数同定し、また、プロテアソーム機能低下によるNrf1の活性化因子としてDDI2を同定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

酸化ストレス応答やタンパク質生体恒常性維持機構に関わる重要な因子を同定するとともに、生体におけるそれらの役割を明らかにした。これらは、加齢性疾患の病態生理を理解し予防法を検討する上で重要な標的因子になると思われる。また、親電子性物質や活性酸素に対するKeap1のセンシング機構を明らかにした。これらは、細胞の酸化ストレス感知機構に重要な意義を持つ。

研究成果

• [雑誌論文] Concomitant Nrf2- and ATF4-activation by Carnosic Acid Cooperatively Induces Expression of Cytoprotective Genes. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mimura J, Inose-Maruyama A, Taniuchi S, Kosaka K, Yoshida H, Yamazaki H, Kasai S, Harada N, Kaufman RJ, Oyadomari S, Itoh K.
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 号: 7 ページ: 1706-1706
  • DOI: 10.3390/ijms20071706
  • NAID: 120006939608
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Role of the ISR-ATF4 pathway and its cross talk with Nrf2 in mitochondrial quality control (2019)
  • 著者名/発表者名: Kasai S, Yamazaki H, Tanji K, Engler MJ, Matsumiya T, Itoh K.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ 巻: 64 号: 1 ページ: 1-12
  • DOI: 10.3164/jcbn.18-37
  • NAID: 130007542293
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Shigella effector IpaH4.5 targets 19S regulatory subunit RPN13 in the 26S proteasome to dampen cytotoxic T lymphocyte activation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Otsubo R, Mimura H, Ashida H, Hamazaki J, Murata S, Sasakawa C.
  • 雑誌名: Cell Microbiol. 巻: 21 号: 3 ページ: e12974-e12974
  • DOI: 10.1111/cmi.12974
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Emerging regulatory role of Nrf2 in iron, heme and hemoglobin metabolism in physiology and disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kasai S, Mimura J, Ozaki T, Itoh K.
  • 雑誌名: Front. Vet Sci 巻: 5 ページ: 242-242
  • DOI: 10.3389/fvets.2018.00242
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] C151 in KEAP1 is the main cysteine sensor for the cyanoenone class of NRF2 activators, irrespective of molecular size or shape (2018)
  • 著者名/発表者名: Dayalan Naidu Sharadha、Muramatsu Aki、Saito Ryota、Asami Soichiro、Honda Tadashi、Hosoya Tomonori、Itoh Ken、Yamamoto Masayuki、Suzuki Takafumi、Dinkova-Kostova Albena T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 8037-8037
  • DOI: 10.1038/s41598-018-26269-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hyperactivation of Nrf2 leads to hypoplasia of bone in vivo. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshida E, Suzuki T, Morita M, Taguchi K, Tsuchida K, Motohashi H, Doita M, and Yamamoto M
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: - 号: 5 ページ: 386-392
  • DOI: 10.1111/gtc.12579
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of deficiency of Kelch-like ECH-associated protein 1 on skeletal organization: a mechanism for diminished nuclear factor of activated T cells cytoplasmic-1 during osteoclastogenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakai E., Morita M., Ohuchi M., Kido MA., Fukuma Y., Nishishita K., Okamoto K., Itoh K., Yamamoto M, and Tsukuba T
  • 雑誌名: FASEB Journal 巻: 31 号: 9 ページ: 4011-4022
  • DOI: 10.1096/fj.201700177r
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel roles of glycosaminoglycans in the degradation of type I collagen by cathepsin K (2017)
  • 著者名/発表者名: Tatara Yota, Suto Shintaro, Itoh Ken
  • 雑誌名: Glycobiology 巻: 284 号: 12 ページ: 1089-1098
  • DOI: 10.1093/glycob/cwx083
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increase in proapoptotic activity of inhibitory PAS domain protein via phosphorylation by MK2 (2017)
  • 著者名/発表者名: Kasai Shuya、Richardson Mary J. E.、Torii Satoru、Yasumoto Ken-ichi、Shima Hiroki、Igarashi Kazuhiko、Itoh Ken、Sogawa Kazuhiro、Murayama Kazutaka
  • 雑誌名: The FEBS Journal 巻: 284 号: 23 ページ: 4115-4127
  • DOI: 10.1111/febs.14300
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Ubiquitin-Binding Protein CG5445 Suppresses Aggregation and Cytotoxicity of Amyotrophic Lateral Sclerosis-linked TDP-43 in Drosophila. (2017)
  • 著者名/発表者名: Uechi H, Kuranaga E, Iriki T, Takano K, Hirayama S, Miura M, Hamazaki J, Murata S.
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: 3 号: 3
  • DOI: 10.1128/mcb.00195-17
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hyperactivation of Nrf2 in early tubular development induces nephrogenic diabetes insipidus. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Seki S, Hiramoto K, Naganuma E, Kobayashi EH, Yamaoka A, Baird L, Takahashi N, Sato H, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 8 号: 1 ページ: 14577-14577
  • DOI: 10.1038/ncomms14577
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The BET bromodomain inhibitor exerts the most potent synergistic anticancer effects in combination with quinone-containing compounds and anti-microtubule drugs (2016)
  • 著者名/発表者名: 2.Liu PY, Sokolowski N, Guo ST, Siddiqi F, Atmadibrata B, Telfer TJ, Sun Y, Zhang L, Yu D, Mccarroll J, Liu B, Yang RH, Guo XY, Tee AE, Itoh K, Wang J, Kavallaris M, Haber M, Norris MD, Cheung BB, Byrne JA, Ziegler DS, Marshall GM, Dinger ME, Codd R, Zhang XD, Liu T
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 号: 48 ページ: 79217-79232
  • DOI: 10.18632/oncotarget.12640
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Nrf2 suppresses macrophage inflammatory response by blocking proinflammatory cytokine transcription. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi EH, Suzuki T, Funayama R, Nagashima T, Hayashi M, Sekine H, Tanaka N, Moriguchi T, Motohashi H, Nakayama K, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 7 号: 1 ページ: 11624-11624
  • DOI: 10.1038/ncomms11624
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The aspartyl protease DDI2 activates Nrf1 to compensate for proteasome dysfunction. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koizumi S, Irie T, Hirayama S, Sakurai Y, Yashiroda H, Naguro I, Ichijo H, Hamazaki J, Murata S.
  • 雑誌名: Elife 巻: 18357 ページ: 18357-18357
  • DOI: 10.7554/elife.18357
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Absolute Amounts and Status of the Nrf2-Keap1-Cul3 Complex within Cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Iso T, Suzuki T, Baird L, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 36 号: 24 ページ: 3100-3112
  • DOI: 10.1128/mcb.00389-16
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Characterizations of Three Major Cysteine Sensors of Keap1 in Stress Response (2016)
  • 著者名/発表者名: Saito R, Suzuki T, Hiramoto K, Asami S, Naganuma E, Suda H, Iso T, Yamamoto H, Morita M, Baird L, Furusawa Y, Negishi T, Ichinose M, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology. 巻: 36 号: 2 ページ: 271-284
  • DOI: 10.1128/mcb.00868-15
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Role of the Keap1/Nrf2 pathway in neurodegenerative diseases. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki H, Tanji K, Wakabayashi K, Matsuura S, Itoh K.
  • 雑誌名: Pathol Int 巻: 65 号: 5 ページ: 210-9
  • DOI: 10.1111/pin.12261
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Role of Nrf2 in the pathogenesis of atherosclerosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mimura J, Itoh K
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med. 巻: 88 ページ: 221-232
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2015.06.019
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] p62 Deficiency Enhances α-Synuclein Pathology in Mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanji K, Odagiri S, Miki Y, Maruyama A, Nikaido Y, Mimura J, Mori F, Warabi E, Yanagawa T, Ueno S, Itoh K, Wakabayashi K.
  • 雑誌名: Brain Pathol. 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 552-564
  • DOI: 10.1111/bpa.12214
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Redundant roles of Rpn10 and Rpn13 in recognition of ubiquitinated proteins and cellular homeostasis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hamazaki J, Hirayama S, Murata S. Redundant roles of Rpn10 and Rpn13 in recognition of ubiquitinated proteins and cellular homeostasis.
  • 雑誌名: PLoS Genet. 巻: 11 号: 7 ページ: e1005401-e1005401
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1005401
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nrf2- and ATF4-dependent up-regulation of xCT modulates the sensitivity of T24 bladder carcinoma cells to proteasome inhibition. (2014)
  • 著者名/発表者名: Peng Ye, P., Mimura J., Okada, T., Sato, H., Liu, T., Maruyama, A., Ohyama, C., and Itoh, K.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 巻: 34 号: 18 ページ: 3421-3434
  • DOI: 10.1128/mcb.00221-14
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Non-coding RNA derived from the region adjacent to the human HO-1 E2 enhancer selectively regulates HO-1 gene induction by modulating Pol II binding. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maruyama A, Mimura J, Itoh K.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res 巻: 42 号: 22 ページ: 13599-13614
  • DOI: 10.1093/nar/gku1169
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Myeloid lineage-specific deletion of antioxidant system enhances tumor metastasis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiramoto K, Satoh H, Suzuki T, Moriguchi T, Pi J, Shimosegawa T, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Cancer Prevention Research 巻: 7 号: 8 ページ: 835-844
  • DOI: 10.1158/1940-6207.capr-14-0094
  • 査読あり
• [雑誌論文] Keap1 inhibition attenuates glomerulosclerosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Y, Shimizu A, Pastan I, Taguchi K, Naganuma E, Suzuki T, Hosoya T, Yokoo T, Saito A, Miyata T, Yamamoto M, Matsusaka T.
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant 巻: 29 号: 4 ページ: 783-791
  • DOI: 10.1093/ndt/gfu002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characterization of Testis-Specific Proteasome Subunit α4s in Mammals (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Uechi, Jun Hamazaki, and Shigeo Murata
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 巻: 289 号: 18 ページ: 12365-12374
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.558866
  • 査読あり
• [学会発表] Involvement of GCN1L1-GCN2 in mitochondrial dysfunction-induced ATF4 activation (2019)
  • 著者名/発表者名: Shuya Kasai, Ken Itoh
  • 学会等名: Keystone symposia, Mitochondrial Biology
  • 国際学会
• [学会発表] Ribosome binding protein GCN1L1 controls cell cycle and is essential for embryonic development (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiromi Yamazaki, Shuya Kasai, Junsei Mimura, Peng Ye, Atsushi Inose Maruyama, Ken Itoh
  • 学会等名: 9th Federation of the Asian and Oceanian Physiological Societieds
  • 国際学会
• [学会発表] Prevention of Age-related Degenerative Diseases by Nrf2-based Early Intervention. (2018)
  • 著者名/発表者名: Itoh K.
  • 学会等名: WCP2018 KYOTO
  • 国際学会
• [学会発表] ROLE OF GCN1L1 IN MAMMALIAN MITOCHONDRIAL QUALITY CONTROL (2018)
  • 著者名/発表者名: KEN ITOH, SHUYA KASAI
  • 学会等名: Targetting Mitochondria 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Nrf2とATF4の相互作用を基盤にした加齢性変性疾患予防法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 伊東健
  • 学会等名: 第１４回レドックス・ライフイノベーションシンポジウム
• [学会発表] 尿細管発生期における転写因子Nrf2の恒常的活性化は腎性尿崩症を引き起こす (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木隆史、関詩織、長沼絵里子、高橋信行、佐藤博、山本雅之
  • 学会等名: 第60回 日本腎臓学会学術会
• [学会発表] Keap1-Nrf2システムによる酸化ストレス応答機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木隆史、山本雅之
  • 学会等名: 第17回日本蛋白質学会大会
• [学会発表] The mechanism of cellular senescence induced by proteasome dysfunction (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Iriki, Eiichi Hasimoto, Shoshiro Hirayama, Jun Hamazaki, Shigeo Murata
  • 学会等名: CIMR-UTokyo Symposium 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Elucidation of Nrf2-centered transcriptional network toward the disease prevention and therapy (2016)
  • 著者名/発表者名: Ken Itoh
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-09-25
  • 国際学会
• [学会発表] 酸化ストレス鍵転写因子Nrf2の生理的役割・進化論的意義と疾患予防 (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊東健
  • 学会等名: 第６９回日本酸化ストレス学会学術集会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-08-30
  • 招待講演
• [学会発表] Nrf2とeIF2α-ATF4ストレス応答経路のクロストークによるレドックス応答機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊東健
  • 学会等名: 第５８回歯科基礎医学会学術大会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • 年月日: 2016-08-24
• [学会発表] Nrf2を中心とした転写因子ネットワークによる疾患制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊東健
  • 学会等名: 第３７回日本循環制御医学会総会
  • 発表場所: ステーションコンファランス東京（東京都）
  • 年月日: 2016-07-08
• [学会発表] Elucidation of Nrf2-centered transcriptional network toward the development of novel neuroprotective strategy (2016)
  • 著者名/発表者名: Ken Itoh
  • 学会等名: 第９回国際NO学会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-05-20
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 哺乳類プロテアソームにおける基質認識と分解調節機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 濱崎 純
  • 学会等名: 第11回レドックス・ライフイノベーションシンポジウム
  • 発表場所: お茶の水女子大学（東京都文京区）
  • 年月日: 2016-03-18
• [学会発表] Nrf2を中心とした転写因子ネットワークの活性化を利用した食品機能性成分による脳神経変性疾患予防戦略 (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊東健
  • 学会等名: 第7回岐阜薬科大学機能性健康食品（蜂産品）研究講演会
  • 発表場所: じゅうろくプラザ（岐阜県岐阜市）
  • 招待講演
• [学会発表] Carnosic acid activates ATF4 signaling pathway (2015)
  • 著者名/発表者名: 三村純正、丸山敦史、小坂邦男、伊東健
  • 学会等名: BMB 2015
  • 発表場所: ポートアイランド（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] 新規変異体創出によるストレスセンサーKeap1のシステイン残基の機能解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 斎藤良太、平本圭一郎、浅見颯一郎、鈴木隆史、山本雅之
  • 学会等名: BMB 2015
  • 発表場所: ポートアイランド（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] SCREENING OF MITOPHAGY INDUCERS IN HELA CELLS. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki H, Itoh K
  • 学会等名: The 6th World Congress on Targeting Mitochondria
  • 発表場所: Deutschland, Berlin
  • 年月日: 2015-10-28
  • 国際学会
• [学会発表] Carnosic acid transcriptionally induces genes related to glutathione synthesis by the concomitant activation of ATF4 and Nrf2.a (2015)
  • 著者名/発表者名: Mimura J, Kosaka K, Itoh K.
  • 学会等名: ISANH Antioxidant World Congress
  • 発表場所: France, Paris
  • 年月日: 2015-06-22
  • 国際学会
• [学会発表] Keap1 Cys273 and Cys288 are functional sensors for 15d-PGJ2 to activate Nrf2 signaling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Saito R, Hiramoto K, Iso T, Yamamoto M.
  • 学会等名: The Keap1/Nrf2 Pathway in Health and Disease
  • 発表場所: Cambridge, UK.
  • 年月日: 2015-01-06 – 2015-01-08
• [学会発表] Development of a novel neuroprotective strategy by the cooperative transcriptional network centered on Nrf2 (2014)
  • 著者名/発表者名: Itoh K.
  • 学会等名: SFRBM Annual meeting 2014
  • 発表場所: Seattle
  • 年月日: 2014-11-19 – 2014-11-23
  • 招待講演
• [学会発表] リボソーム結合因子GCN1L1および転写因子ATF4との相互作用によるNrf2応答機構の調節機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 伊東健．
  • 学会等名: 基盤S公開シンポジウム「レドックス制御」
  • 発表場所: つくば
  • 年月日: 2014-10-27
• [学会発表] 哺乳類プロテアソームにおけるユビキチン化タンパク質認識機構と脱ユビキチン化機構の遺伝学的解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 濱崎純、村田茂穂.
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
  • 招待講演
• [学会発表] Nrf2- and ATF4-dependent up-regulation of xCT modulates the sensitivity of T24 bladder carcinoma cells to proteasome inhibition (2014)
  • 著者名/発表者名: Ye P, Mimura J, Okada T, Sato H, Liu T, Maruyama A, Ohyama C, Itoh K.
  • 学会等名: 8th International Conference on Heme Oxygenases
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [図書] ATF4とNrf2によるミトコンドリアホメオスタシス制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 葛西秋宅、對馬迪子、伊東健
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 羊土社
• [図書] Keap1による多様なストレス感知機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鈴木隆史、山本雅之
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 弘前大学大学院医学研究科附属高度先進医学研究センター分子生体防御学講座
  • URL: http://www.med.hirosaki-u.ac.jp/~admed/department/index.html
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科医化学分野
  • URL: http://www.dmbc.med.tohoku.ac.jp/official/index.html
• [備考] 東京大学大学院薬学系研究科蛋白質代謝学教室
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~tanpaku/