上皮細胞の競合に関与する細胞間接着分子の同定と作用機構の解明

• 研究領域: 細胞競合：細胞社会を支える適者生存システム
• 研究課題/領域番号: 26114007
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 高井 義美 神戸大学, 医学研究科, 特命教授 (60093514)
• 研究分担者: 饗場 篤 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (20271116)
• 研究期間 (年度): 2014-07-10 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 103,220千円 (直接経費: 79,400千円、間接経費: 23,820千円); 2018年度: 20,280千円 (直接経費: 15,600千円、間接経費: 4,680千円); 2017年度: 20,280千円 (直接経費: 15,600千円、間接経費: 4,680千円); 2016年度: 20,280千円 (直接経費: 15,600千円、間接経費: 4,680千円); 2015年度: 19,370千円 (直接経費: 14,900千円、間接経費: 4,470千円); 2014年度: 23,010千円 (直接経費: 17,700千円、間接経費: 5,310千円)
• キーワード: 細胞競合 / 細胞接着 / ネクチン / アファディン / ネクチン様分子

研究成果の概要

本研究では、細胞競合に関わる細胞間接着分子の同定とその作用機構の解明を目指した。細胞レベルの解析では、細胞間接着分子ネクチンの裏打ちタンパク質であるアファディン遺伝子欠損上皮細胞を樹立し解析した。その結果、細胞競合におけるアファディンの機能と作用機構の一端を明らかにした。個体レベルの解析では、がん細胞の休眠－覚醒の競合を制御する分子として膜受容体CXCR4の関与を見出した。また、乳腺の発達におけるネクチン-１と-４の機能を解析し、ネクチン-４によるプロラクチン受容体の活性制御機構を解明した。これらの研究を通して、細胞間接着分子が細胞競合に果たす機能の一端を明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

細胞競合では、細胞間接着が重要な役割を果たしていることが示唆されていたが、細胞競合に関わる細胞間接着分子の実態やその作用機構はほとんど解明されていなかった。本研究において、細胞レベルと個体レベルで細胞間接着分子が細胞競合に果たす機能の一端を明らかにできたことは学術的意義が大きい。また、現在では様々な生理的・病理的な現象に細胞競合が関与することが明らかにされているので、本研究で見出された分子機構がそれらの現象の解明につながれば、細胞競合が関与する疾患への新たな治療法の創出につながることが期待され、社会的意義も大きい。

研究成果

• [雑誌論文] Afadin regulates actomyosin organization through αE-catenin at adherens junctions. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakakibara S, Mizutani K, Sugiura A, Sakane A, Sasaki T, Yonemura S, Takai Y.
  • 雑誌名: J Cell Biol. 巻: 219 号: 5
  • DOI: 10.1083/jcb.201907079
  • NAID: 120007132269
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Interaction of nectin-2α with the auxiliary protein of the voltage-gated A-type K(+) channel Kv4.2 dipeptidyl aminopeptidase-like protein at the boundary between the adjacent somata of clustered cholinergic neurons in the medial habenula (2019)
  • 著者名/発表者名: Shiotani H, Miyata M, Mizutani K, Wang S, Mizoguchi A, Mochizuki H, *Mandai K, *Takai Y
  • 雑誌名: Mol. Cell. Neurosci. 巻: 94 ページ: 32-40
  • DOI: 10.1016/j.mcn.2018.11.001
  • NAID: 120006850502
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nectin-4 cis-interacts with ErbB2 and its trastuzumab-resistant splice variants, enhancing their activation and DNA synthesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Kedashiro Shin、Sugiura Ayumu、Mizutani Kiyohito、Takai Yoshimi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-019-55460-9
  • NAID: 120006777088
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of l-afadin, but not s-afadin, in the formation of puncta adherentia junctions of hippocampal synapses. (2018)
  • 著者名/発表者名: Maruo T, Sakakibara S, Miyata M, Itoh Y, Kurita S, Mandai K, Sasaki T, *Takai Y
  • 雑誌名: Mol. Cell. Neurosci. 巻: 92 ページ: 40-49
  • DOI: 10.1016/j.mcn.2018.06.006
  • NAID: 120006850501
  • 査読あり
• [雑誌論文] Requirement of the F-actin-binding activity of l-afadin for enhancing the formation of adherens and tight junctions (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakakibara Shotaro、Maruo Tomohiko、Miyata Muneaki、Mizutani Kiyohito、Takai Yoshimi
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 23 号: 3 ページ: 185-199
  • DOI: 10.1111/gtc.12566
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of the third Ig-like domain of Necl-5/PVR and the fifth Ig-like domain of the PDGF receptor in its signaling (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueda Yuki、Kedashiro Shin、Maruoka Masahiro、Mizutani Kiyohito、Takai Yoshimi
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 23 号: 3 ページ: 214-224
  • DOI: 10.1111/gtc.12564
  • 査読あり
• [雑誌論文] Localization of nectin-2α at the boundary between the adjacent somata of the clustered cholinergic neurons and its regulatory role in the subcellular localization of the voltage-gated A-type K+ channel Kv4.2 in the medial habenula (2018)
  • 著者名/発表者名: Shiotani Hajime、Miyata Muneaki、Itoh Yu、Wang Shujie、Kaito Aika、Mizoguchi Akira、Yamasaki Miwako、Watanabe Masahiko、Mandai Kenji、Mochizuki Hideki、Takai Yoshimi
  • 雑誌名: J Comp Neurol. 巻: 526 号: 9 ページ: 1527-1549
  • DOI: 10.1002/cne.24425
  • NAID: 120006892079
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multiple Roles of Afadin in the Ultrastructural Morphogenesis of Mouse Hippocampal Mossy Fiber Synapses. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sai K, Wang S, Kaito A, Fujiwara T, Maruo T, Itoh Y, Miyata M, Sakakibara S, Miyazaki N, Murata K, Yamaguchi Y, Haruta T, Nishioka H, Motojima Y, Komura M, Kimura K, Mandai K, Takai Y, Mizoguchi A.
  • 雑誌名: J Comp Neurol 巻: - 号: 12 ページ: 2719-2734
  • DOI: 10.1002/cne.24238
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of afadin in functional differentiations of hippocampal mossy fiber synapse (2017)
  • 著者名/発表者名: Geng Xiaoqi、Maruo Tomohiko、Mandai Kenji、Supriyanto Irwan、Miyata Muneaki、Sakakibara Shotaro、Mizoguchi Akira、Takai Yoshimi、Mori Masahiro
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 22 号: 8 ページ: 715-722
  • DOI: 10.1111/gtc.12508
  • 査読あり
• [雑誌論文] NGL-3-induced presynaptic differentiation of hippocampal neurons in an afadin-dependent, nectin-1-independent manner (2017)
  • 著者名/発表者名: Maruo Tomohiko、Mandai Kenji、Miyata Muneaki、Sakakibara Shotaro、Wang Shujie、Sai Kousyoku、Itoh Yu、Kaito Aika、Fujiwara Takeshi、Mizoguchi Akira、Takai Yoshimi
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 22 号: 8 ページ: 742-755
  • DOI: 10.1111/gtc.12510
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nectin-like molecule-4/cell adhesion molecule 4 inhibits the ligand-induced dimerization of ErbB3 with ErbB2 (2017)
  • 著者名/発表者名: Mizutani Kiyohito、Kedashiro Shin、Maruoka Masahiro、Ueda Yuki、Takai Yoshimi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 11375-11375
  • DOI: 10.1038/s41598-017-10107-5
  • NAID: 120006373795
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Roles of afadin in the formation of the cellular architecture of the mouse hippocampus and dentate gyrus. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyata M, Maruo T, Kaito A, Wang S, Yamamoto H, Fujiwara T, Mizoguchi A, Mandai K, Takai Y
  • 雑誌名: Mol Cell Neurosci 巻: 79 ページ: 34-44
  • DOI: 10.1016/j.mcn.2016.12.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nectin-4 co-stimulates the prolactin receptor by interacting with SOCS1 and inhibiting its activity on the JAK2-STAT5a signaling pathway. (2017)
  • 著者名/発表者名: Maruoka, M., Kedashiro, S., Ueda, Y., Mizutani, K., and Takai, Y.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 292 号: 17 ページ: 6895-6909
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.769091
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Aging-dependent expression of synapse-related proteins in the mouse brain. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shiotani, H., Maruo, T., Sakakibara, S., Miyata, M., Mandai, K., Mochizuki, H., Takai, Y.
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 472-484
  • DOI: 10.1111/gtc.12489
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Localization of nectin-2δ at perivascular astrocytic endfoot processes and degeneration of astrocytes and neurons in nectin-2 knockout mouse brain. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyata M, Mandai K, Maruo T, Sato J, Shiotani H, Kaito A, Itoh Y, Wang S, Fujiwara T, Mizoguchi A, Takai Y, Rikitake Y
  • 雑誌名: Brain Res 巻: 1649 ページ: 90-101
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2016.08.023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nectin spot: a novel type of nectin-mediated cell adhesion apparatus. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mizutani, K., and Takai, Y.
  • 雑誌名: Biochemical Journal 巻: 473 号: 18 ページ: 2691-2715
  • DOI: 10.1042/bcj20160235
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Synergistic action of nectins and cadherins generates the mosaic cellular pattern of the olfactory epithelium. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sayaka Katsunuma, Hisao Honda, Tomoyasu Shinoda, Yukitaka Ishimoto, Takaki Miyata, Hiroshi Kiyonari, Takaya Abe, Ken-ichi Nibu, Yoshimi Takai, and Hideru Togashi.
  • 雑誌名: The Journal of Cell Biology 巻: 212 号: 5 ページ: 561-75
  • DOI: 10.1083/jcb.201509020
  • NAID: 120005766825
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A Novel Nectin-mediated Cell Adhesion Apparatus Which Is Implicated in Prolactin Receptor Signaling for Mammary Gland Development (2016)
  • 著者名/発表者名: Kitayama M, Mizutani K, Maruoka M, Mandai K, Sakakibara S, Ueda Y, Komori T, Shimono Y, Takai Y
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 291 号: 11 ページ: 5817-5831
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.685917
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Downregulation of CXCR4 in Metastasized Breast Cancer Cells and Implication in Their Dormancy (2015)
  • 著者名/発表者名: Nobutani K, Shimono Y, Mizutani K, Ueda Y, Suzuki T, Kitayama M, Minami A, Momose K, Miyawaki K, Akashi K, Azuma T, Takai Y
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 6 ページ: e0130032-e0130032
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0130032
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Nectin-1 spots as a novel adhesion apparatus that tethers mitral cell lateral dendrites in a dendritic meshwork structure of the developing mouse olfactory bulb. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inoue T, Fujiwara T, Rikitake Y, Maruo T, Mandai K, Kimura K, Kayahara T, Wang S, Ioth Y, Sai K, Mori M, Mori K, Mizoguchi A, Takai Y.
  • 雑誌名: J Comp Neurol. 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The cell adhesion molecule necl-4/cadm4 serves as a nobel regulator for contact inhibition of cell movement and proliferation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamana S, Tokiyama A, Mizutani K, Hirata K, Takai Y, Rikitake Y.
  • 雑誌名: PloS One. 巻: 10 号: 4 ページ: e0124259-e0124259
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0124259
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human T-cell leukemia virus type 1 (HTLV-1) tax requires CADM1/TSLC1 for inactivation of the NF-κB inhibitor A20 and constitutive NF-κB signaling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Pujari R, Hunte R, Thomas R, van der Weyden L, Rauch D, Ratner L, Nyborg JK, Ramos JC, Takai Y, Shembade N.
  • 雑誌名: PLoS Pathog. 巻: 16 号: 3 ページ: e1004721-e1004721
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1004721
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nectins and nectin-like molecules in development and disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mandai K, Rikitake Y, Mori M, Takai Y.
  • 雑誌名: Curr Top Dev Biol. 巻: 112 ページ: 197-231
  • DOI: 10.1016/bs.ctdb.2014.11.019
  • ISBN: 9780124077584
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Crystal structure of afadin PDZ domain-nectin-3 complex shows the structural plasticity of the ligand-binding site. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Y, Goda N, Tamashiro T, Narita H, Satomura K, Tenno T, Nakagawa A, Oda M, Suzuki M, Sakisaka T, Takai Y, Hiroaki H.
  • 雑誌名: Protein Sci. 巻: 24 号: 3 ページ: 376-385
  • DOI: 10.1002/pro.2628
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Quantitative analysis of the cellular composition in seminiferous tubules in normal and genetically modified infertile mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakata H, Wakayama T, Takai Y, Iseki S.
  • 雑誌名: J Histochem Cytochem. 巻: 63 号: 2 ページ: 99-113
  • DOI: 10.1369/0022155414562045
  • NAID: 120005593935
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic ablation of afadin causes mislocalization and deformation of Paneth cells in the mouse small intestinal epithelium. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka-Okamoto M, Itoh Y, Miyoshi J, Mizoguchi A, Mizutani K, Takai Y, Inoue M.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 号: 10 ページ: e110549-e110549
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0110549
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Afadin requirement for cytokine expressions in keratinocytes during chemically induced inflammation in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T, Iwata T, Takai Y, Birchmeier W, Yamato M, Okano T.
  • 雑誌名: Genes Cells. 巻: 19 号: 11 ページ: 842-852
  • DOI: 10.1111/gtc.12184
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] s-Afadin binds more preferentially to the cell adhesion molecules nectins than l-afadin. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi R, Kurita S, Miyata M, Maruo T, Mandai K, Rikitake Y, Takai Y.
  • 雑誌名: Genes Cells. 巻: 19 号: 12 ページ: 853-863
  • DOI: 10.1111/gtc.12185
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Syntaxin-binding protein STXBP5 inhibits endothelial exocytosis and promotes platelet secretion. (2014)
  • 著者名/発表者名: Zhu Q, Yamakuchi M, Ture S, de la Luz Garcia-Hernandez M, Ko KA, Modjeski KL, LoMonaco MB, Johnson AD, O'Donnell CJ, Takai Y, Morrell CN, Lowenstein CJ.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 124 号: 10 ページ: 4503-4516
  • DOI: 10.1172/jci71245
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Platelet secretion and hemostasis require syntaxin-binding protein STXBP5. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ye S, Huang Y, Joshi S, Zhang J, Yang F, Zhang G, Smyth SS, Li Z, Takai Y, Whiteheart SW.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 124 号: 10 ページ: 4517-4528
  • DOI: 10.1172/jci75572
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Suppression of the TGF-β1-induced protein expression of SNAI1 and N-cadherin by miR-199a. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Mizutani K, Minami A, Nobutani K, Kurita S, Nagino M, Shimono Y, Takai Y.
  • 雑誌名: Genes Cells. 巻: 19 号: 9 ページ: 667-675
  • DOI: 10.1111/gtc.12166
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 細胞の接着とシグナル伝達 (2015)
  • 著者名/発表者名: 高井義美
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会 第88回日本生化学会大会 合同大会（BMB2015）
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] 乳腺分化を制御する新規のネクチン依存性細胞間接着装置 (2015)
  • 著者名/発表者名: 圓岡真宏、北山美登里、水谷清人、高井義美
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会 第88回日本生化学会大会 合同大会（BMB2015）
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] 転移乳がんにおけるCXCR4の発現低下とがん休眠との関連 (2015)
  • 著者名/発表者名: 上田悠貴、信谷健太郎、下野洋平、水谷清人、鈴木俊裕、北山美登里、南晶洋、百瀬健次、宮脇恒太、赤司浩一、東健、高井義美
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] SBF-SEM 3D reconstitution analysis reveals alterations in composition and morphology of mouse hippocampal mossy fiber synapses by afadin knockout. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Fujiwara, Shujie Wang, Yu Itoh, Kousyoku Sai, Aika Kaito, Naoyuki Miyazaki, Kazuyoshi Murata, Tomohiko Maruo, Hideaki Yamamoto, Kenji Mandai, Yoshimi Takai, Akira Mizoguchi
  • 学会等名: 第120回日本解剖学会総会・全国学術集会・第92回日本生理学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場・展示場
  • 年月日: 2015-03-21 – 2015-03-23
• [学会発表] Afadin plays an important role in formation of puncta adherentia junction and differentiation of presynapses in hippocampal neurons. (2014)
  • 著者名/発表者名: Daisaku Toyoshima, Kenji Mandai, Tomohiko Maruo, Irwan Supriyanto, Hideru Togashi, Takahito Inoue, Masahiro Mori, Yoshimi Takai
  • 学会等名: Neuroscience 2014
  • 発表場所: Washington, DC, USA
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [学会発表] マイクロRNA-199aはTGFβ－1で誘導されるSNAI1とN-cadherinの発現を抑制する (2014)
  • 著者名/発表者名: 鈴木俊裕、水谷清人、南晶洋、信谷健太郎、梛野正人、下野洋平、高井義美
  • 学会等名: 第７３回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Afadin-deficiency leads to the formation of double cortex by abnormal radial glial scaffold and cell-autonomous impairment of neuronal migration during development. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hideaki Yamamoto, Kenji Mandai, Daijiro Konno, Tomohiko Maruo, Fumio Matsuzaki, Yoshimi Takai
  • 学会等名: 2014 CSHL Conference on Glia in Health & Disease
  • 発表場所: New York, NY, USA
  • 年月日: 2014-07-17 – 2014-07-21
• [備考] 病態シグナル学ウェブサイト
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/ps/index.html
• [産業財産権] ErbB3活性化に伴うシグナルの伝達抑制物質及びそのスクリーニング方法 (2016)
  • 発明者名: 高井義美、水谷清人、慶田城迅
  • 権利者名: 国立大学法人神戸大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2016-096427
  • 出願年月日: 2016-05-12