正常上皮細胞と変異細胞間に生じる細胞競合の分子メカニズムの解明

• 研究領域: 細胞競合：細胞社会を支える適者生存システム
• 研究課題/領域番号: 26114008
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 藤田 恭之 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 教授 (50580974)
• 研究分担者: 伊藤 俊樹 神戸大学, バイオシグナル総合研究センター, 教授 (30313092)
• 研究期間 (年度): 2014-07-10 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 283,270千円 (直接経費: 217,900千円、間接経費: 65,370千円); 2018年度: 49,660千円 (直接経費: 38,200千円、間接経費: 11,460千円); 2017年度: 49,530千円 (直接経費: 38,100千円、間接経費: 11,430千円); 2016年度: 49,660千円 (直接経費: 38,200千円、間接経費: 11,460千円); 2015年度: 51,610千円 (直接経費: 39,700千円、間接経費: 11,910千円); 2014年度: 82,810千円 (直接経費: 63,700千円、間接経費: 19,110千円)
• キーワード: 細胞競合

研究成果の概要

研究は順調に進展し、予定を超える成果を挙げることができた。
１）細胞競合制御因子の同定(Ohoka et al., 2015, JCS)； ２）細胞競合におけるエンドサイトーシスの関与(Saitoh et al., 2017, PNAS)； ３）細胞競合における代謝の関与(Kon et al., 2017, Nat Cell Biol)； ４）正常細胞とp53変異細胞感に生じる細胞競合 (Watanabe et al., 2018, Cell Rep)； ５）肥満による細胞競合による変異細胞の排除が抑制(Sasaki et al., 2018, Cell Rep)

研究成果の学術的意義や社会的意義

スクリーニングで同定された細胞競合候補分子について、領域班内の様々なモデルシステムを用いて解析を進めることによって、多彩な細胞競合現象を司る普遍的な制御因子の同定を目指す。本研究を精力的に推進することによって今後「周囲の正常細胞に変異細胞を攻撃させる」というがんの社会性を利用した全く新たながん予防・治療戦略の開発へとつなげていく。

研究成果

• [国際共同研究] Oxford University/London Centre for Nanotechnology/University College London(英国)
• [国際共同研究] Grenoble University(フランス)
• [国際共同研究] Oxford University/London Centre for Nanotechnology/University College London(英国)
• [国際共同研究] Grenoble University(フランス)
• [国際共同研究] University of Cardiff/University College London(英国)
• [国際共同研究] University of Bern(スイス)
• [国際共同研究] University College London(英国)
• [国際共同研究] University of Bern(スイス)
• [雑誌論文] Obesity Suppresses Cell-Competition-Mediated Apical Elimination of RasV12-Transformed Cells from Epithelial Tissues (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Ayana、Nagatake Takahiro、Egami Riku、Gu Guoqiang、Takigawa Ichigaku、Ikeda Wataru、Nakatani Tomoya、Kunisawa Jun、Fujita Yasuyuki
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 23 号: 4 ページ: 974-982
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.03.104
  • NAID: 120006489805
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mutant p53-Expressing Cells Undergo Necroptosis via Cell Competition with the Neighboring Normal Epithelial Cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Hirotaka、Ishibashi Kojiro、Mano Hiroki、Kitamoto Sho、Sato Nanami、Hoshiba Kazuya、Kato Mugihiko、Matsuzawa Fumihiko、Takeuchi Yasuto、Shirai Takanobu、Ishikawa Susumu、Morioka Yuka、Imagawa Toshiaki、Sakaguchi Kazuyasu、Yonezawa Suguru、Kon Shunsuke、Fujita Yasuyuki
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 23 号: 13 ページ: 3721-3729
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.05.081
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ADAM-like Decysin-1 (ADAMDEC1) is a positive regulator of Epithelial Defense Against Cancer (EDAC) that promotes apical extrusion of RasV12-transformed cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Yako Yuta、Hayashi Takashi、Takeuchi Yasuto、Ishibashi Kojiro、Kasai Nobuhiro、Sato Nanami、Kuromiya Keisuke、Ishikawa Susumu、Fujita Yasuyuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 9639-9639
  • DOI: 10.1038/s41598-018-27469-z
  • NAID: 120006502509
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Accumulation of the myosin-II-spectrin complex plays a positive role in apical extrusion of Src-transformed epithelial cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Mikio Takagi, Masaya Ikegawa, Takashi Shimada, Susumu Ishikawa, Mihoko Kajita, Takeshi Maruyama, Tomoko Kamasaki, Yasuyuki Fujita
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 23 (11) 号: 11 ページ: 974-981
  • DOI: 10.1111/gtc.12643
  • NAID: 120006734160
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The paxillin-plectin-EPLIN complex promotes apical elimination of RasV12-transformed cells by modulating HDAC6-regulated tubulin acetylation (2018)
  • 著者名/発表者名: Kasai Nobuhiro、Kadeer Ailijiang、Kajita Mihoko、Saitoh Sayaka、Ishikawa Susumu、Maruyama Takeshi、Fujita Yasuyuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 2097-2097
  • DOI: 10.1038/s41598-018-20146-1
  • NAID: 120006456414
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rab5-regulated endocytosis plays a crucial role in apical extrusion of transformed cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: S. Saitoh, T. Maruyama, Y. Yako, M. Kajita, Y. Fujioka, Y. Ohba, N. Kasai, N. Sugama, S. Kon, S. Ishikawa, T. Hayashi, T. Yamazaki, M. Tada and Y. Fujita.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 巻: 114 号: 12
  • DOI: 10.1073/pnas.1602349114
  • NAID: 120006346108
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cell competition with normal epithelial cells promotes apical extrusion of transformed cells through metabolic changes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shunsuke Kon, et al.
  • 雑誌名: Nature Cell Biology 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 530-541
  • DOI: 10.1038/ncb3509
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cell competition in mammals; novel homeostatic machinery for embryonic development and cancer prevention (2017)
  • 著者名/発表者名: Maruyama Takeshi、Fujita Yasuyuki
  • 雑誌名: Current Opinion in Cell Biology 巻: 48 ページ: 106-112
  • DOI: 10.1016/j.ceb.2017.06.007
  • NAID: 120006523718
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Local cellular neighborhood controls proliferation in cell competition (2017)
  • 著者名/発表者名: Bove Anna、Gradeci Daniel、Fujita Yasuyuki、Banerjee Shiladitya、Charras Guillaume、Lowe Alan R.
  • 雑誌名: Molecular Biology of the Cell 巻: 28 号: 23 ページ: 3215-3228
  • DOI: 10.1091/mbc.e17-06-0368
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Plectin is a novel regulator for apical extrusion of RasV12-transformed cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kadeer, A., Maruyama, T., Kajita, M., Morita T., Sasaki, A., Ohoka, A., Ishikawa, S., Ikegawa, M., Shimada, T., and Fujita, Y.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 44328-44328
  • DOI: 10.1038/srep44328
  • NAID: 120006219881
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MDCK cells expressing constitutively active Yes-associated protein (YAP) undergo apical extrusion depending on neighboring cell status. (2016)
  • 著者名/発表者名: Chiba, T., Ishihara, E., Miyamura, N., Narumi, R., Kajita, M., Fujita, Y., Suzuki, A., Ogawa, Y. and *Nishina, H.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 28383-28383
  • DOI: 10.1038/srep28383
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] EphA2 Drives the Segregation of Ras-Transformed Epithelial Cells from Normal Neighbors. (2016)
  • 著者名/発表者名: Porazinski,S., Navascues, J., Yako, Y., Hill, W., Jones, M.R., Maddison, R., Fujita, Y., and Hogan, C.
  • 雑誌名: Current Biology 巻: 5 号: 23 ページ: 3220-3229
  • DOI: 10.1016/j.cub.2016.09.037
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A role of the sphingosine-1-phosphate (S1P)- S1P receptor 2 pathway in Epithelial Defense Against Cancer (EDAC) (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, S., Yako, Y., Fujioka, Y., Kajita, M., Kameyama, T., Kon, S., Ishikawa, S., Ohba, Y., Ohno, Y., Kihara, A., and Fujita, Y.
  • 雑誌名: Molecular Biology of the Cell 巻: 27（3） 号: 3 ページ: 491-499
  • DOI: 10.1091/mbc.e15-03-0161
  • NAID: 120005740332
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The cell competition-based high-throughput screening identifies small compounds that promote the elimination of RasV12-transformed cells from epithelia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi, H., Matsumaru, T., Morita, T., Ishikawa, S., Maenaka, K., Takigawa, I., Semba, K., Kon, S. and Fujita, Y.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 5 号: 1 ページ: 15336-15336
  • DOI: 10.1038/srep15336
  • NAID: 120005674073
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] EDAC: Epithelial defence against cancer- cell competition between normal and transformed epithelial cells in mammals. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kajita, M. and Fujita, Y.
  • 雑誌名: Journal of Biochemistry 巻: 158(1) 号: 1 ページ: 15-23
  • DOI: 10.1093/jb/mvv050
  • NAID: 40020522502
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] EPLIN is a crucial regulator for extrusion of RasV12-transformed cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohoka, A. et al.
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 巻: 128
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Filamin acts as a key regulator in epithelial defence against transformed cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kajita M., Sugimura, K., Ohoka, A., Burden, J., Suganuma, H., Ikegawa, M., Shimada, T., Kitamura, T., Shindoh, M., Ishikawa, S., Yamamoto, S., Saitoh, S., Yako, Y., Takahashi, R., Okajima, T., Kikuta, J., Maijima, Y., Ishii, M., Tada, M., and Fujita, Y.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 5 号: 1 ページ: 4428-4428
  • DOI: 10.1038/ncomms5428
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PKA-regulated VASP phosphorylation promotes extrusion of transformed cells from the epithelium. (2014)
  • 著者名/発表者名: Anton, K. A. et al.
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 巻: 127
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamic and influential interaction of cancer cells with normal epithelial cells in 3D culture. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ivers LP, Cummings B, Owolabi F, Welzel K, Klinger R, Saitoh S, O'Connor D, Fujita Y, Scholz D, Itasaki N.
  • 雑誌名: Cancer Cell International 巻: Volume 14 号: 1
  • DOI: 10.1186/s12935-014-0108-6
  • 査読あり
• [学会発表] Calcium wave triggers cell extrusion (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuyuki Fujita
  • 学会等名: Gordon Research Conferences, Cell Polarity Signaling
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 細胞間コミュニケーションの究極の理解を目指して～Cell Competition and Beyond (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤田 恭之
  • 学会等名: 第91回日本生化学会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 正常上皮細胞と変異細胞に生じる細胞競合 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤田 恭之
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Sequential Oncogene Mutations Profoundly Influence the Outcome of Cell Competition (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuyuki Fujita
  • 学会等名: Cell Competition in Development and Disease
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 正常上皮細胞と変異細胞に生じる細胞競合 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤田 恭之
  • 学会等名: 第18回日本再生医療学会総会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 正常上皮細胞と変異細胞間に生じる細胞競合 (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤田 恭之
  • 学会等名: 第16回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（仙台市）
  • 年月日: 2017-03-07
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cell competition between normal and transformed epithelial cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasuyuki Fujita
  • 学会等名: The 15th Stem Cell Research Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 細胞競合を利用した新規がん予防的治療薬の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤田 恭之
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会第12回年会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cell competition between Normal and Transformed Epithelial Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasuyuki Fujita
  • 学会等名: 24th Asia Pacific Cancer Conference (APCC2017)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 細胞競合とワールブルグ効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤田 恭之
  • 学会等名: 第42回 日本医用マススペクトル学会年会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cell competition: Cancer-host network in carcinogenesis 細胞競合：発がんにおけるがんー宿主ネットワーク (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤田 恭之
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cell competition between normal and transformed epithelial cells in mammals (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasuyuki Fujita
  • 学会等名: CHAMPALIMAUD RESEARCH SYMPOSIUM 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 細胞競合の分子機構と生理的意義：どこまでわかって何がわからないのか (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤田 恭之
  • 学会等名: 2017年度 生命科学系学会合同年次大会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cell competition and Warburg effect」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤田 恭之
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cell competition and Warburg effect」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤田 恭之
  • 学会等名: Cell Competition, Apoptosis and Cancer
  • 発表場所: Fundacion Ramon Areces, Spain
  • 年月日: 2016-10-25
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 細胞競合がもたらすワーブルグ効果様の代謝変化 (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤田 恭之
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] EDAC(Epitherial Defence Against Cancer) (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤田 恭之
  • 学会等名: 第25回日本Cell Death 学会学術集会
  • 発表場所: きゅりあん（品川区立総合区民会館）（東京都品川区）
  • 年月日: 2016-09-10
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cell competition in mammalian carcinogenesis (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤田 恭之
  • 学会等名: CELL COMPETITION IN FLIES AND MICE in The Allied Genetics Conference 2016
  • 発表場所: Orlando World Center Marriott, USA
  • 年月日: 2016-07-13
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Competitve interactions between normal and transformed epithelial cells (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤田 恭之
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会 第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（神戸市、兵庫県）
  • 年月日: 2015-12-01
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] EDAC(Epitherial Defence Against Cancer) (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤田 恭之
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋市、愛知県）
  • 年月日: 2015-10-08
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cell Competition and Warburg effect (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤田 恭之
  • 学会等名: 第1回国際シンポジウム Cell Competition in Development and Cancer
  • 発表場所: 京都大学（京都市、京都府）
  • 年月日: 2015-09-10
  • 国際学会
• [学会発表] EDAC(Epitherial Defence Against Cancer) (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤田 恭之
  • 学会等名: 第33回日本ヒト細胞学会学術集会
  • 発表場所: ホテルスカイタワー（宮崎市、宮崎県）
  • 年月日: 2015-08-22
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞競合とWarburg effect (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤田 恭之
  • 学会等名: 第3回がんと代謝研究会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂（金沢市、石川県）
  • 年月日: 2015-07-16
  • 招待講演
• [学会発表] EDAC(Epitherial Defence Against Cancer) (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤田 恭之
  • 学会等名: 第67回日本細胞生物学会
  • 発表場所: タワーホール船堀（江戸川区、東京都）
  • 年月日: 2015-06-29
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cell to Cell competition: survival of the fittest as a system of a cellular society (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤田 恭之
  • 学会等名: RISK-IR MEETING「Integration and Conceptual Framework Meeting」
  • 発表場所: BIOPARK、パリ、フランス
  • 年月日: 2015-04-27
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] EDAC:Epithelial Defense Against Cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤田 恭之
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
  • 招待講演
• [学会発表] EDAC:Epithelial Defense Against Cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤田 恭之
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Conference Asia
  • 発表場所: 蘇州市、中国
  • 年月日: 2014-11-17 – 2014-11-21
  • 招待講演
• [学会発表] Interface between normal and transformed epithlial cells (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤田 恭之
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル京都（京都市）
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
  • 招待講演
• [学会発表] 正常上皮細胞と変異細胞の相互作用-新規がん治療法の確立を目指して- (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤田 恭之
  • 学会等名: 第33回 分子病理学研究会～宮城蔵王シンポジウム～
  • 発表場所: 宮城蔵王ロイヤルホテル（宮城県刈田郡蔵王町）
  • 年月日: 2014-07-25 – 2014-07-26
  • 招待講演
• [学会発表] Interface between normal and transformed epithlial cells - A road to a novel type of cancer treatment - (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤田 恭之
  • 学会等名: 国際シンポジウム COMMON MOLECULAR BASIS OF CANCER AND NEURODEGENERATIVE DISEASES, TWO MAJOR HURDLES TO OVERCOME FOR GOOD QUALITY OF LONGEVITY
  • 発表場所: 北海道大学（札幌市）
  • 年月日: 2014-06-27
  • 招待講演
• [備考] 北海道大学 遺伝子病制御研究所 分子腫瘍分野
  • URL: http://www.igm.hokudai.ac.jp/oncology/index.html
• [備考] 北海道大学 遺伝子病制御研究所 分子腫瘍分野
  • URL: http://www.igm.hokudai.ac.jp/oncology/index.html
• [産業財産権] トランスジェニック非ヒト哺乳動物及び該動物を用いたがん治療薬のスクリーニング法 (2016)
  • 発明者名: 藤田 恭之
  • 権利者名: 藤田 恭之
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2016-054719
  • 出願年月日: 2016-03-18