ステムセルエイジングのエピジェネティクスとストレスシグナル

• 研究領域: ステムセルエイジングから解明する疾患原理
• 研究課題/領域番号: 26115002
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学 (2018); 千葉大学 (2014-2017)
• 研究代表者: 岩間 厚志 東京大学, 医科学研究所, 教授 (70244126)
• 研究分担者: 石川 冬木 京都大学, 生命科学研究科, 教授 (30184493)
• 研究期間 (年度): 2014-07-10 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 191,490千円 (直接経費: 147,300千円、間接経費: 44,190千円); 2018年度: 37,050千円 (直接経費: 28,500千円、間接経費: 8,550千円); 2017年度: 36,920千円 (直接経費: 28,400千円、間接経費: 8,520千円); 2016年度: 37,050千円 (直接経費: 28,500千円、間接経費: 8,550千円); 2015年度: 36,920千円 (直接経費: 28,400千円、間接経費: 8,520千円); 2014年度: 43,550千円 (直接経費: 33,500千円、間接経費: 10,050千円)
• キーワード: ステムセルエイジング / 造血幹細胞 / 老化 / 加齢 / エピジェネティクス / ストレスシグナル / エイジング / 造血器腫瘍 / 幹細胞 / DNA損傷応答 / DNA損傷

研究成果の概要

加齢マウス造血幹細胞の解析から、造血幹細胞においてポリコーム複合体2 (PRC2) 標的遺伝子の発現が有意に亢進すること、プロモーターにおけるPRC2ヒストン修飾H3K27me3が加齢に伴い低下することが明らかとなり、加齢ストレスの関与が示唆された。またPRC2機能低下造血幹細胞の解析から、PRC2の機能低下が高齢者造血幹細胞腫瘍発症の誘因となること、これらの腫瘍に頻度の高い遺伝子変異の造腫瘍性を著明に増強することを確認した。これらの知見は、幹細胞の加齢変化におけるポリコーム機能の低下が変異を獲得した加齢造血幹細胞がクローン拡大する際のエピゲノム要因となっている可能性を示唆するものである。

研究成果の学術的意義や社会的意義

われわれのデータは、幹細胞の加齢変化におけるポリコーム機能の低下がdriver変異を獲得した加齢造血幹細胞がクローン拡大する際のエピゲノム要因となっている可能性を示唆しており、造血幹細胞腫瘍発症におけるステムセルエイジングの意義を支持するものである。このような知見は、加齢に伴う個体の老化と疾患が、幹細胞レベルの加齢変化の影響を大きく受けることを示しており、老化を理解する上で新しい観点を提示するものである。

研究成果

• [国際共同研究] ミネソタ大学(米国)
• [国際共同研究] メルボルン大学(オーストラリア)
• [国際共同研究] 内モンゴル大学(中国)
• [国際共同研究] Minnesota大学(米国)
• [国際共同研究] スタンフォード大学(米国)
• [国際共同研究] ルンド大学(スウェーデン)
• [雑誌論文] The chromatin binding protein Phf6 restricts the self-renewal of hematopoietic stem cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyagi S, Sroczynska P, Kato Y, Nakajima-Takagi Y, Oshima M, Rizq O, Takayama N, Saraya A, Mizuno S, Sugiyama F, Takahashi S, Matsuzaki Y, Christensen J, Helin K, and Iwama A.
  • 雑誌名: Blood 巻: - 号: 23 ページ: 2495-2506
  • DOI: 10.1182/blood.2019000468
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Bcor insufficiency promotes initiation and progression of myelodysplastic syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tara S, Isshiki Y, Nakajima-Takagi Y, Oshima M, Aoyama K, Tanaka T, Shinoda D, Koide S, Saraya A, Miyagi S, Manabe I, Matsui H, Koseki H, Bardwell VJ, Iwama A.
  • 雑誌名: Blood 巻: 132(23) 号: 23 ページ: 2470-2483
  • DOI: 10.1182/blood-2018-01-827964
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ezh1 Targets Bivalent Genes to Maintain Self-Renewing Stem Cells in Ezh2-Insufficient Myelodysplastic Syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Aoyama K, Oshima M, Koide S, Suzuki E, Mochizuki-Kashio M, Kato Y, Tara S, Shinoda D, Hiura N, Nakajima-Takagi Y, Sashida G, Iwama A.
  • 雑誌名: iScience 巻: 9 ページ: 161-174
  • DOI: 10.1016/j.isci.2018.10.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ezh2 loss propagates hypermethylation at T cell differentiation?regulating genes to promote leukemic transformation (2018)
  • 著者名/発表者名: Wang Changshan、Oshima Motohiko、Sato Daisuke、Matsui Hirotaka、Kubota Sho、Aoyama Kazumasa、Nakajima-Takagi Yaeko、Koide Shuhei、Matsubayashi Jun、Mochizuki-Kashio Makiko、Nakano-Yokomizo Takako、Bai Jie、Nagao Toshitaka、Kanai Akinori、Iwama Atsushi、Sashida Goro
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 128 号: 9 ページ: 3872-3886
  • DOI: 10.1172/jci94645
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hematopoietic insults damage bone marrow niche by activating p53 in vascular endothelial cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Si S, Nakajima-Takagi Y, Iga, T, Tsuji M, Hou L, Oshima M, Koide S, Saraya A, Yamazaki S, Takubo K, Kubota Y, Minamino T, and Iwama A.
  • 雑誌名: Exp Hematol 巻: 63 ページ: 41-51
  • 査読あり
• [雑誌論文] Internal deletion of BCOR reveals a tumor suppressor function for BCOR in T lymphocyte malignancies (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Tomoyuki、Nakajima-Takagi Yaeko、Aoyama Kazumasa、Tara Shiro、Oshima Motohiko、Saraya Atsunori、Koide Shuhei、Si Sha、Manabe Ichiro、Sanada Masashi、Nakayama Manabu、Masuko Masayoshi、Sone Hirohito、Koseki Haruhiko、Iwama Atsushi
  • 雑誌名: The Journal of Experimental Medicine 巻: 214 号: 10 ページ: 2901-2913
  • DOI: 10.1084/jem.20170167
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dual inhibition of EZH2 and EZH1 sensitizes PRC2-dependent tumors to proteasome inhibition. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ola Rizq, Naoya Mimura, Motohiko Oshima, Atsunori Saraya, Shuhei Koide, Yuko Kato, Kazumasa Aoyama, Yaeko Nakajima-Takagi, Changshan Wang, Tetsuhiro Chiba, Anqi Ma, Jian Jin, Tohru Iseki, Chiaki Nakaseko, and Atsushi Iwama
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 23(16) 号: 16 ページ: 4817-4830
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-16-2735
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Polycomb repressive complexes in hematological malignancies. (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwama A
  • 雑誌名: Blood 巻: 130 号: 1 ページ: 23-29
  • DOI: 10.1182/blood-2017-02-739490
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of combinatorial dysfunctions of Tet2 and Ezh2 on the epigenome in the pathogenesis of myelodysplastic syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa N, Oshima M, Sashida G, Matsui H, Koide S, Saraya A, Wang C, Muto T, Takane K, Kaneda A, Shimoda K, Nakaseko C, Yokote K, Iwama A.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: in press 号: 4 ページ: 861-871
  • DOI: 10.1038/leu.2016.268
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The loss of Ezh2 cooperates with an active JAK2 mutant in the pathogenesis of myelofibrosis and sensitizes tumor-initiating cells to bromodomain inhibition. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sashida G, Wang S, Tomioka T, Oshima M, Kazumasa Aoyama K, Kanai A, Mochizuki-Kashio M, Harada H, Shimoda K, Iwama A.
  • 雑誌名: J Experimenta l Medicine 巻: 213 号: 8 ページ: 1459-1477
  • DOI: 10.1084/jem.20151121
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Setdb1 maintains hematopoietic stem and progenitor cells by restricting the ectopic activation of non-hematopoietic genes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koide S, Oshima M, Takubo K, Yamazaki S, Nitta E, Saraya A, Aoyama K, Kato Y, Miyagi S, Nakajima-Takagi Y, Chiba T, Matsui H, Arai F, Suzuki Y, Kimura H, Nakauchi H, Suda T, Shinkai Y,Iwama A.
  • 雑誌名: Blood 巻: 128(5) 号: 5 ページ: 638-649
  • DOI: 10.1182/blood-2016-01-694810
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ezh2 regulates the Lin28/let-7 pathway to restrict activation of fetal gene signature in adult hematopoietic stem cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Oshima M, Hasegawa N, Mochizuki-Kashio M, Muto T, Miyagi S, Koide S, Yabata S, Wendt G, Saraya A, Wang C, Shimoda K, Suzuki Y, Iwama A
  • 雑誌名: Exp Hematol 巻: 44 ページ: 282-296
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ezh2 loss in hematopoietic stem cells predisposes mice to develop heterogeneous malignancies in an Ezh1-dependent manner. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mochizuki-Kashio M, Aoyama K, Sashida G, Oshima M, Tomioka T, Muto T, Wang C, and Iwama A.
  • 雑誌名: Blood 巻: 126 ページ: 1172-1183
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Non-lethal ionizing radiation promotes aging-like phenotypic changes of human hematopoietic stem and progenitor cells in humanized mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wang C, Oshima M, Gashida G, Tomioka T, Hasegawa N, Mochizuki-Kashio M, Nakajima-Takagi Y, Kusunoki Y, Kyoizumi S, Imai K, Nakachi K, and Iwama A.
  • 雑誌名: Plos One 巻: 10(7)
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Myelodysplastic syndrome with extramedullary erythroid hyperplasia induced by loss of Tet2 in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Muto T, Sashida G, Hasegawa N, Nakaseko C, Yokote K, Shimoda K, Iwama A.
  • 雑誌名: Leuk Lymphoma. 巻: 56 号: 2 ページ: 520-523
  • DOI: 10.3109/10428194.2014.924120
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Histone acetylation mediated by Brd1 is crucial for Cd8 gene activation during early thymocyte development. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mishima Y, Wang C, Miyagi S, Saraya A, Hosokawa H, Mochizuki-Kashio M, Nakajima-Takagi Y, Koide S, Negishi M, Sashida G, Naito T, Ishikura T, Onodera A, Nakayama T, Tenen DG, Yamaguchi N, Koseki H, Taniuchi I, Iwama A.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 18 号: 1 ページ: 5872-5882
  • DOI: 10.1038/ncomms6872
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epigenetics of hematopoietic stem cell aging and disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Oshima M and Iwama A
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 100 号: 4 ページ: 326-334
  • DOI: 10.1007/s12185-014-1647-2
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ezh2 loss promotes development of myelodysplastic syndrome but attenuates its predisposition to leukemic transformation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sashida, G., Harada, H., Matsui, H., Oshima, M., Yui, M., Harada, Y., Tanaka, S., Mochizuki-Kashio, M., Wang, C., Saraya, A., Muto, T., Hayasi, Y., Suzuki, K., Nakajima, H., Inaba, T., Koseki, H., Huang, G., Kitamura, T. and Iwama, A.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 5 号: 1 ページ: 5177-5177
  • DOI: 10.1038/ncomms5177
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MDS with extramedullary erythroid hyperplasia induced by loss of Tet2 in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Muto T, Sashida G, Hasegawa N, Nakaseko C, Yokote K, Shimoda K and Iwama A.
  • 雑誌名: Leukemia and Lymphoma 巻: 17 号: 21 ページ: 1-4
  • DOI: 10.1182/blood-2013-12-544544
  • 査読あり
• [学会発表] UTX insufficiency in the pathogenesis of multiple myeloma (2019)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Iwama
  • 学会等名: 2019 US-Japan Symposium on Normal/Malignant Hematopoiesis and Novel Therapies for Hematologic Malignancies
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] PRC1.1, a variant polycomb repressive complex 1 in normal and malignant hematopoiesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Iwama
  • 学会等名: 9th Biennial Workshop on the Clinical Translation of Epigenetics in Cancer Therapy
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 造血幹細胞の加齢変化を規定するエピゲノム特性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岩間厚志
  • 学会等名: 第65回日本実験動物学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 造血幹細胞のエイジングと加齢関連腫瘍 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岩間厚志
  • 学会等名: 帝京大学アジア国際感染制御研究所創設5周年記念国際シンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] PRC1.1, a variant polycomb repressive complex 1 in normal and malignant hematopoiesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Iwama
  • 学会等名: McCulloch & Till Lecture Award, The 47th Annual Scientific Meeting, International Society for Experimental Hematology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Ineffective erythropoiesis in myelodysplastic syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: 岩間厚志
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 造血器腫瘍とエピジェネティクス (2017)
  • 著者名/発表者名: 岩間厚志
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] ポリコーム群複合体による造血幹細胞のエピジェネティック制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岩間厚志
  • 学会等名: 第65回 日本輸血・細胞治療学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 造血幹細胞のエピジェネティック制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岩間厚志
  • 学会等名: 第27回 日本サイトメトリー学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Deregulated polycomb function in the pathogenesis of MDS (2016)
  • 著者名/発表者名: Iwama A
  • 学会等名: The 78th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
  • 発表場所: Pacifico Yokohama, Yokohama, Kanagawa
  • 年月日: 2016-10-13
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Deregulated polycomb-group gene functions in hematological malignancies (2016)
  • 著者名/発表者名: Iwama A
  • 学会等名: 5th JCA-AACR Special Joint Conference.
  • 発表場所: Tokyo Bay Maihama Hotel Club Restort, Urayasu, Chiba
  • 年月日: 2016-07-13
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Role of polycomb-group complexes in hematopoietic stem aging and disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Iwama A
  • 学会等名: 1st International Symposium on Stem Cell Aging and Disease.
  • 発表場所: Ito Hall, the University, of Tokyo, Tokyo
  • 年月日: 2016-06-29
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Role of non-canonical polycomb repressive complex 1 in fate decision of hematopoietic stem cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Iwama A
  • 学会等名: Annual Meeting of International Society of Stem Cell Research
  • 発表場所: Moscone West, San Francisco,California, U.S.A.
  • 年月日: 2016-06-22
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Polycomb repressive complexes in hematological malignancies (2016)
  • 著者名/発表者名: Iwama A
  • 学会等名: 11th International Workshop on Melecular aspects of myeloid stem cell development and leukemia.
  • 発表場所: Cincinnati Children’s Hospital Medical Center,Ohio,U.S.A.
  • 年月日: 2016-05-02
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 造血幹細胞におけるバリアントＰＲＣ１複合体の機能 (2016)
  • 著者名/発表者名: 岩間 厚志
  • 学会等名: 第１５回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場、大阪府大阪市
  • 年月日: 2016-03-17
  • 招待講演
• [学会発表] Histone methyltransferase Setdb1 regulates energy metabolism in hematopoietic stem and progenitor cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Koide Shuhei
  • 学会等名: ISEH 44th Annual Scientific Meeting.
  • 発表場所: Kyoto International Conference Center,Kyoto
  • 年月日: 2015-09-16
  • 国際学会
• [学会発表] EZH2 loss in Hemtpoietic Stem cells predisposes mice to develop heterogeneous hematological malignancies (2015)
  • 著者名/発表者名: Mochizuki-Kashio M
  • 学会等名: The 13th International Symposium on Myelodysplastic Syndromes
  • 発表場所: Washington D.C., U.S.A.
  • 年月日: 2015-04-29
  • 国際学会
• [学会発表] Epigenetic Regulation of Hematopoiesis and disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Iwama
  • 学会等名: Keystone Symposia on “Hematopoiesis”
  • 発表場所: Colorado, U.S.A.
  • 年月日: 2015-02-22 – 2015-02-27
  • 招待講演
• [学会発表] Role of polycomb group genes in hematological malignancies (2014)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Iwama
  • 学会等名: International Conference on the 19th Annual Meeting of Korean Society of Cancer Prevention
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2014-12-12 – 2014-12-13
  • 招待講演
• [学会発表] Epigenetic regulation of hematopoietic stem cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Iwama
  • 学会等名: International Forum on Stem Cells
  • 発表場所: Tianjin, China
  • 年月日: 2014-11-01 – 2014-11-03
  • 招待講演
• [学会発表] Stem cell maintenance and amplification (2014)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Iwama
  • 学会等名: The 76th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
  • 発表場所: 大阪国際会議場、大阪府大阪市
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
  • 招待講演
• [学会発表] Role of polycomb group genes in the pathogenesis of myeloid malignancies (2014)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Iwama
  • 学会等名: EMBO Workshop "Stem Cells and Epigenetics in Cancer”
  • 発表場所: Hong Kong, China
  • 年月日: 2014-10-16 – 2014-10-18
  • 招待講演
• [図書] Annual Review 呼吸器 (2015)
  • 著者名/発表者名: 永井厚志、巽浩一郎、桑野和善、高橋和久編
  • 出版者: 中外医学社
• [備考] ステムセルエイジング領域HP
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/molmed/stemcellaging/index.html