早期老化マウスにおける幹細胞システムの老化促進と加齢疾患の発症に関する研究

• 研究領域: ステムセルエイジングから解明する疾患原理
• 研究課題/領域番号: 26115004
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 公益財団法人神戸医療産業都市推進機構
• 研究代表者: 鍋島 陽一 公益財団法人神戸医療産業都市推進機構, その他部局等, その他 (60108024)
• 研究期間 (年度): 2014-07-10 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 127,530千円 (直接経費: 98,100千円、間接経費: 29,430千円); 2018年度: 24,700千円 (直接経費: 19,000千円、間接経費: 5,700千円); 2017年度: 24,570千円 (直接経費: 18,900千円、間接経費: 5,670千円); 2016年度: 24,700千円 (直接経費: 19,000千円、間接経費: 5,700千円); 2015年度: 24,570千円 (直接経費: 18,900千円、間接経費: 5,670千円); 2014年度: 28,990千円 (直接経費: 22,300千円、間接経費: 6,690千円)
• キーワード: 老化 / ビタミンD / Calpain 1 / NAD代謝 / 幹細胞の枯渇 / 幹細胞老化 / 幹細胞 / クロトー / 免疫系細胞 / 個体老化 / Klotho / ケモカイン / 炎症性サイトカイン / 組織障害 / 炎症 / カルパイン / Rag2 / 海馬 / サーチュイン / 細胞障害 / 脂質代謝 / グルコース代謝 / eNampt

研究成果の概要

a-klotho 変異マウスでは、早期老化症状の発症に伴い、腎臓、皮膚、小腸、血管などで顕著な細胞死、組織破壊が生じ、代償性の幹細胞増殖とそれに続く幹細胞の枯渇が起こることを見出した。次いで、a-klotho 変異マウスで観察される全身性の代謝異常が組織破壊を介して幹細胞の枯渇を促進し、老化症状を促進することが明らかになった。a-klotho 変異マウスではNAD 代謝の副次的経路が顕著に亢進していることを見出し、a-klotho 変異マウスにおける幹細胞の維持、枯渇にNMN・ NAD+代謝の変容がどのように関わるかについての解析している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

老化個体における幹細胞の振る舞いについての情報、幹細胞の枯渇に関する情報はほとんどないことから、本研究成果は幹細胞老化に関する基本情報としての意義が高い。
老化に伴うNAD代謝の変化、NMNの低下は知られていただが、早期老化マウスにおいてNAD代謝の副次経路が顕著に亢進していることが初めて明らかになった意義は高い。

研究成果

• [国際共同研究] University of Illinois at Chicago(米国)
• [国際共同研究] University of California, Los Angeles(米国)
• [雑誌論文] Alzheimer Aβ Assemblies Accumulate in Excitatory Neurons upon Proteasome Inhibition and Kill Nearby NAKα3 Neurons by Secretion (2019)
  • 著者名/発表者名: Komura Hitomi、Kakio Shota、Sasahara Tomoya、Arai Yoshie、Takino Naomi、Sato Michio、Satomura Kaori、Ohnishi Takayuki、Nabeshima Yo-ichi、Muramatsu Shin-ichi、Kii Isao、Hoshi Minako
  • 雑誌名: iScience 巻: 13 ページ: 452-477
  • DOI: 10.1016/j.isci.2019.01.018
  • NAID: 120006576457
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Caveolin-1 Promotes Early Neuronal Maturation via Caveolae-Independent Trafficking of N-Cadherin and L1. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shikanai M, Nishimura YV, Sakurai M, Nabeshima YI, Yuzaki M, Kawauchi T.
  • 雑誌名: iScience 巻: 7 ページ: 53-67
  • DOI: 10.1016/j.isci.2018.08.014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Forebrain Ptf1a is required for sexual differentiation of the brain. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujiyama T., Miyashita S., Tsuneoka Y., Nagaoka M., Kakizaki M., Kanno S., Ishikawa Y., Kawaguchi Y., Yanagawa Y., Magnuson MA., Nabeshima Y., Masashi Yanagisawa M., Funato H., Hoshino M.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 24 ページ: 9-94
  • NAID: 120006491717
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diagnostic and clinical significance of the titin fragment in urine of Duchenne muscular dystrophy patients. (2018)
  • 著者名/発表者名: Awano H. Matsumoto M., Nagai M., Taku Shirakawa T., Maruyama N., Iijima K., Nabeshima Y., Matsuo M.
  • 雑誌名: Clinica Chimica Acta 巻: 476 ページ: 111-116
  • DOI: 10.1016/j.cca.2017.11.024
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Morphological and Molecular Basis of Cytoplasmic Dilation and Swelling in Cortical Migrating Neurons (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Yoshiaki、Nabeshima Yo-ichi、Kawauchi Takeshi
  • 雑誌名: Brain Sciences 巻: 7 号: 7 ページ: 87-87
  • DOI: 10.3390/brainsci7070087
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mouse macrophages show different requirements for phosphatidylserine receptor Tim4 in efferocytosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Yanagihashi Yuichi、Segawa Katsumori、Maeda Ryota、Nabeshima Yo-ichi、Nagata Shigekazu
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 114 号: 33 ページ: 8800-8805
  • DOI: 10.1073/pnas.1705365114
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fgf21 regulates T-cell development in the neonatal and juvenile thymus. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakayama Y, Masuda Y, Ohta H, Tanaka T, Washida M, Nabeshima YI, Miyake A, Itoh N, Konishi M
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 23 号: 1 ページ: 330-330
  • DOI: 10.1038/s41598-017-00349-8
  • NAID: 120006305890
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of a highly sensitive sandwich ELISA for the N-terminal fragment of titin in urine. (2016)
  • 著者名/発表者名: Maruyama N., Asai T., Abe C, Inada A., Miyashita K, Maeda M., Matsuo M., Nabeshima Y.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 39375-39386
  • DOI: 10.1038/srep39375
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effects of 17β-estradiol and androgen on glucose metabolism in skeletal muscle. (2016)
  • 著者名/発表者名: Inada A., Fujii NL, Inada O., Higaki Y., Nabeshima Y.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 157 ページ: 4691-4705
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Adjusting the 17β-Estradiol to Androgen Ratio Ameriorates Diabetic Nephropathy (2016)
  • 著者名/発表者名: Inada A., Inada O., Nagafuchi S., Katsuta H., Yasunami Y., Fujii NL., Matsubara T., Arai H., Fukatsu A. Nabeshima Y.
  • 雑誌名: J. American Society of Nephrology 巻: 27 号: 2 ページ: 3035-3050
  • DOI: 10.1681/asn.2016121275
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hepatocyte β-Klotho regulates lipid homeostasis but not body weight in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi K., Tanaka T., Okada S., Morimoto Y., Matsumura S., InoueK., Kimura K., Yagi T., Saito Y., Fushiki T., Inoue H., Matsumoto M. Nabeshima Y.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 30 ページ: 849-862
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Na,K-ATPaseα3 is a death target of alzheimer patient amyloid-β assembly. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi T, ..., Matsui K, ..., Hoshi M （計35名, 記載欄不足）
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 112 号: 32 ページ: 4465-4474
  • DOI: 10.1073/pnas.1421182112
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Structural insight into an Alzheimer’s brain-derived spherical assembly of amyloid beta by solid-state NMR (2015)
  • 著者名/発表者名: Parthasarathy, S. Inoue, M. Xiao, Y.Matsumura, Y. Nabeshima, Y. L. Hoshi, M. Ishii, Y.
  • 雑誌名: J. Am. Chem. Soc 巻: 137 号: 20 ページ: 6480-6483
  • DOI: 10.1021/jacs.5b03373
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Calpain 1 inhibitor BDA-410 ameliorates α-klotho-deficiency phenotypes resembling human aging-related syndromes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nabeshima Y., Washida M., Tamura M., Maeno A., Ohnishi M., Shiroishi T., Imura A., Razzaque MS., Nabeshima Y.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 4 号: 1 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1038/srep05847
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Reduced Renal α-Klotho Expression in CKD Patients and Its Effect on Renal Phosphate Handling and Vitamin D Metabolism. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakan H, Nakatani K, Asai O, Imura A, Tanaka T, Yoshimoto S, Iwamoto N, Kurumatani N, Iwano M, Nabeshima Y, Konishi N, Saito Y.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] KlothoとFGF23、FGF15による代謝の恒常性制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鍋島陽一
  • 学会等名: 第９１回日本内分泌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 健康長寿の実現を目指した老化研究の推進 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鍋島陽一
  • 学会等名: 第６５回日本実験動物学会総会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] a-Klothoの機能と病態における意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鍋島陽一
  • 学会等名: ２９回Forum in Dojin
  • 招待講演
• [学会発表] クロトーの分子機能 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鍋島陽一
  • 学会等名: 日本解剖学会シンポジウム
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2017-03-28
  • 招待講演
• [学会発表] Klothoによって紡がれた生命の糸を解きほぐす (2017)
  • 著者名/発表者名: 鍋島陽一
  • 学会等名: 先端モデル動物支援成果発表会
  • 発表場所: 大津
  • 年月日: 2017-02-06
  • 招待講演
• [学会発表] 健康長寿の実現を目指した老化研究の推進 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鍋島陽一
  • 学会等名: 愛媛大学セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] alpha-Klotho in health and diseases (2017)
  • 著者名/発表者名: Yo-ichi Nabeshima
  • 学会等名: 2017 Tohoku Forum for Creativity Thematic Program “Aging Science: from Molecules to Society
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Klothoによって紡がれた生命の糸を解きほぐす (2017)
  • 著者名/発表者名: 鍋島陽一
  • 学会等名: 高い教養を涵養する特論 千葉大学講演
  • 招待講演
• [学会発表] Klothoによって紡がれた生命の糸を解きほぐす (2017)
  • 著者名/発表者名: 鍋島陽一
  • 学会等名: 東大分生研セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Klothoによって紡がれた生命の糸を解きほぐす。 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鍋島陽一
  • 学会等名: 第７回Clinical & Basic Research Forum
  • 招待講演
• [学会発表] 老化モデルとしてのa-Klotho変異マウス (2017)
  • 著者名/発表者名: 鍋島陽一
  • 学会等名: 第7回細胞再生医療研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Klothoによって紡がれた生命の糸を解きほぐす。 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鍋島陽一
  • 学会等名: 国立健康・栄養研究所の創立記念講演会
  • 招待講演
• [学会発表] Klothoの発見を端緒とする老化・認知症研究の進展 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鍋島陽一
  • 学会等名: 基礎老化学会2017 秋のシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Klothoによって紡がれた生命の糸を解きほぐす (2017)
  • 著者名/発表者名: 鍋島陽一
  • 学会等名: 大阪大学微生物学研究所学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 健康長寿の実現を目指した老化研究の推進 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鍋島陽一
  • 学会等名: 第８回抗加齢内分泌研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-09-04
  • 招待講演
• [学会発表] Calpain 1 inhibitor BDA-410 ameliorates alpha-Klotho deficiency phenotypes resembling human aging syndromes (2016)
  • 著者名/発表者名: Yo-ichi Nabeshima
  • 学会等名: FASEB Symposium on The Biology of Calpain in Health and Disease
  • 発表場所: Big Sky, Montana
  • 年月日: 2016-07-17
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] α-Klotho in Health and Disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Yo-ichi Nabeshima
  • 学会等名: CADM 2016 International Symposium of the Center for Animal Disese Model; Metabolic Disease and Aging
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2016-07-16
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] α-Klotho in Health and Disease (2016)
  • 著者名/発表者名: 鍋島陽一
  • 学会等名: 日本生化学会近畿支部集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2016-05-21
  • 招待講演
• [学会発表] Klothoの分子機能解析―蛋白間相互作用における糖鎖の新たな機能― (2016)
  • 著者名/発表者名: 鍋島陽一
  • 学会等名: 創薬薬理ファーラムだい６０回談話会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-05-20
  • 招待講演
• [学会発表] 蛋白間相互作用における糖鎖の新たな機能 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鍋島陽一
  • 学会等名: 第３８回日本分子生物学会年会 ワークショップ
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] Klothoの分子機能と老化関連疾患 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鍋島陽一
  • 学会等名: 脳心血管抗加齢研究会２０１５
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-11-28
  • 招待講演
• [学会発表] クロトーの分子機能解析―蛋白間相互作用における糖鎖の新たな機能― (2015)
  • 著者名/発表者名: 鍋島陽一
  • 学会等名: 第６回 Molecular Cardiovascular Conference II Keynote Lecture
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2015-09-04
  • 招待講演
• [学会発表] クロトーの分子機能と病態 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鍋島陽一
  • 学会等名: 第一回日本筋学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-08-08
  • 招待講演
• [学会発表] α-Klotho in health and diseases. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yo-ichi Nabeshima
  • 学会等名: The 6th Nagasaki-Hallym Joint Meeting on Neurobiology and Brain Aging.
  • 発表場所: Nagasaki
  • 年月日: 2015-03-16
  • 招待講演
• [学会発表] Klothoの構造機能連関――蛋白間相互作用における糖鎖の新たな機能―― (2014)
  • 著者名/発表者名: 鍋島陽一
  • 学会等名: 第３７回東京成長ホルモン成長因子セミナー
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-11-07
  • 招待講演
• [学会発表] Klothoによって紡がれた生命の糸を解きほぐす (2014)
  • 著者名/発表者名: 鍋島陽一
  • 学会等名: 第７回糖化ストレス研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-10-18
  • 招待講演
• [学会発表] α- and β-Klothos in health and diseases. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yo-ichi Nabeshim
  • 学会等名: Asian-Aging 2011 Japan-Korea joint conference on aging and neurodegeneration
  • 発表場所: Jeju (Korea)
  • 年月日: 2014-09-21 – 2014-09-23
  • 招待講演
• [図書] Aging Mechanisms: Cells, Metabolism, Longevity, and Brain Agingα-Klotho in health and diseases (2015)
  • 著者名/発表者名: Yo-ichi Nabeshima
  • 出版者: Springer
• [図書] α-Klotho/FGF23システム：電解質代謝、老化関連疾患、腎不全を結ぶ新たな視点 (2014)
  • 著者名/発表者名: 鍋島陽一
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: CLINICAL CALCIUM
• [産業財産権] 活性型 GcMAF の製造方法 (2017)
  • 発明者名: 鍋島陽一、鍋島曜子、阿部千秋
  • 権利者名: 鍋島陽一、鍋島曜子、阿部千秋
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017