ニッチ-幹細胞相互作用による造血系抗老化システムの解明

• 研究領域: ステムセルエイジングから解明する疾患原理
• 研究課題/領域番号: 26115005
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 国立研究開発法人国立国際医療研究センター
• 研究代表者: 田久保 圭誉 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 生体恒常性プロジェクト長 (50502788)
• 研究分担者: 大谷 直子 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (50275195)
• 研究期間 (年度): 2014-07-10 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 162,630千円 (直接経費: 125,100千円、間接経費: 37,530千円); 2018年度: 30,290千円 (直接経費: 23,300千円、間接経費: 6,990千円); 2017年度: 30,290千円 (直接経費: 23,300千円、間接経費: 6,990千円); 2016年度: 30,420千円 (直接経費: 23,400千円、間接経費: 7,020千円); 2015年度: 30,290千円 (直接経費: 23,300千円、間接経費: 6,990千円); 2014年度: 41,340千円 (直接経費: 31,800千円、間接経費: 9,540千円)
• キーワード: 造血幹細胞 / 幹細胞ニッチ / 幹細胞代謝 / メタボローム解析 / 単一細胞トランスクリプトーム解析 / 低酸素 / ストレス応答 / SASP / in vivoイメージング / メタボロミクス / ニッチ / 老化 / 巨核球 / 感染応答

研究成果の概要

ニッチ細胞や造血幹細胞の加齢変化は細胞老化とは遺伝子発現的にも細胞生物学的にも異なる性質を持っていることが示された。その過程で巨核球が新規ニッチ細胞であることも見出した。かつて造血幹細胞の加齢変化を誘導する重要なシグナル経路として報告されたp38MAPK経路についての再解析を実施したところ、むしろ造血幹細胞をストレスから守る機能を代謝制御を通じて発揮していることを見出した。さらには新たに静止期造血幹細胞の体外維持培養法の開発に成功した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究によって、造血幹細胞システムをモデルとした、幹細胞やニッチのエイジングと、細胞老化との異同が示され、臓器レベルの抗老化戦略や加齢関連疾患発症の分子機構の一端が明らかとなった。また、既存の造血幹細胞エイジング関連経路の再評価によって、ストレス関連経路と臓器レベルのエイジングを接続する知見がもたらされた。一方、静止期造血幹細胞の体外培養法は、幹細胞の休眠や静止期性、あるいは細胞の“ポテンシャル”を理解するための基礎的な知見と、研究プラットホームをもたらした。以上の知見は超高齢社会における医学・生物学的問題の理解と科学的な解決につながる基盤的知見たりうるものである。

研究成果

• [国際共同研究] CSI Singapore(シンガポール)
• [国際共同研究] Miami University(米国)
• [雑誌論文] 異常造血と幹細胞ニッチ (2017)
  • 著者名/発表者名: 田久保 圭誉、森川 隆之、小林 央
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 58 号: 10 ページ: 1844-1850
  • DOI: 10.11406/rinketsu.58.1844
  • NAID: 130006132651
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [雑誌論文] Use of Imaging Techniques to Illuminate Dynamics of Hematopoietic Stem Cells and Their Niches (2017)
  • 著者名/発表者名: Morikawa Takayuki、Takubo Keiyo
  • 雑誌名: Frontiers in Cell and Developmental Biology 巻: 5 ページ: 62-62
  • DOI: 10.3389/fcell.2017.00062
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metabolic regulation of hematopoietic and leukemic stem/progenitor cells under homeostatic and stress conditions (2017)
  • 著者名/発表者名: Karigane Daiki、Takubo Keiyo
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 106 号: 1 ページ: 18-26
  • DOI: 10.1007/s12185-017-2261-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quiescence of adult oligodendrocyte precursor cells requires thyroid hormone and hypoxia to activate Runx1. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tokumoto Y, Tamaki S, Kabe Y, Takubo K, Suematsu M
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 1019-1019
  • DOI: 10.1038/s41598-017-01023-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Karigane D, Kobayashi H, Morikawa T, Ootomo Y, Sakai M, Nagamatsu G, Kubota Y, Goda N, Matsumoto M, Nishimura EK, Soga T, Otsu K, Suematsu M, Okamoto S, Suda T, Takubo K. (2016)
  • 著者名/発表者名: Karigane D, Kobayashi H, Morikawa T, Ootomo Y, Sakai M, Nagamatsu G, Kubota Y, Goda N, Matsumoto M, Nishimura EK, Soga T, Otsu K, Suematsu M, Okamoto S, Suda T, Takubo K.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 19 号: 2 ページ: 192-204
  • DOI: 10.1016/j.stem.2016.05.013
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hypoxia regulates the hematopoietic stem cell niche. (2016)
  • 著者名/発表者名: Morikawa T, Takubo K.
  • 雑誌名: Pflugers Arch. 巻: 468 号: 1 ページ: 13-22
  • DOI: 10.1007/s00424-015-1743-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] How hematopoietic stem/progenitors and their niche sense and respond to infectious stress. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Suda T, Takubo K.
  • 雑誌名: Exp Hematol. 巻: 44 号: 2 ページ: 92-100
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2015.11.008
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Bacterial c-di-GMP affects hematopoietic stem/progenitors and their niches through STING. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Kobayashi CI, Nakamura-Ishizu A, Karigane D, Haeno H, Yamamoto KN, Sato T, Ohteki T, Hayakawa Y, Barber GN, Kurokawa M, Suda T, and Takubo K.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 111 号: 1 ページ: 71-84
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2015.02.066
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CLEC-2 in megakaryocytes is critical for maintenance of hematopoietic stem cells in the bone marrow. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamura-Ishizu A, Takubo K, Kobayashi H, Suzuki-Inoue K, Suda T.
  • 雑誌名: J Exp Med. 巻: 212 号: 12 ページ: 2133-46
  • DOI: 10.1084/jem.20150057
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Megakaryocytes are essential for HSC quiescence through the production of thrombopoietin (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakamura-Ishizu A, Takubo K, Fujioka M, Suda T.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 454(2) 号: 2 ページ: 353-7
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.10.095
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Metabolic regulation of hematopoietic stem cell function (2017)
  • 著者名/発表者名: Keiyo Takubo
  • 学会等名: 第94回日本生理学会大会
  • 発表場所: 浜松アクトシティコングレスセンター
  • 年月日: 2017-03-29
  • 招待講演
• [学会発表] Metabolic regulation of hematopoietic stem cells in the bone marrow niche. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takubo K.
  • 学会等名: Stem Therapy Seminar series at Lund Stem Cell Center
  • 発表場所: Lund, Sweden
  • 年月日: 2015-06-29
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Stress response signalingin maintenance ofhematopoietic stem cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Keiyo Takubo
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-11-01
  • 招待講演
• [学会発表] Megakaryocyte: a novel niche cell for hematopoietic stem cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Keiyo Takubo
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2014-10-16
• [学会発表] Megakaryocyte: a novel niche cell for hematopoietic stem cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Keiyo Takubo
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-27
  • 招待講演
• [学会発表] 造血幹細胞ニッチによる造血恒常性制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田久保 圭誉
  • 学会等名: 第13回熊本血液感染免疫フォーラム
  • 発表場所: ANAクラウンプラザホテル熊本
  • 年月日: 2014-09-04
  • 招待講演
• [学会発表] 造血幹・前駆細胞の解糖系代謝によるストレス造血制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田久保 圭誉
  • 学会等名: 第2回がんと代謝研究会
  • 発表場所: 東京理科大学
  • 年月日: 2014-07-11
  • 招待講演
• [備考] 国立国際医療研究センター研究所生体恒常性プロジェクト公式ウェブサイト
  • URL: https://takubolab.com/
• [備考] 国立国際医療研究センター研究所生体恒常性プロジェクト
  • URL: http://www.rincgm.jp/department/pro/04/
• [備考] http://www.rincgm.jp/department/pro/04/
• [備考] http://www.rincgm.jp/department/pro/04/