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生物活性金属錯体の薬学的研究

研究課題

研究課題/領域番号 01303012
研究種目

総合研究(A)

配分区分補助金
研究分野 物理系薬学
研究機関千葉大学

研究代表者

山根 靖弘  千葉大学, 薬学部, 名誉教授 (40009155)

研究分担者 桜井 弘  京都薬科大学, 教授 (30065916)
野路 雅英  名古屋市立大学, 薬学部, 助教授 (70080190)
杉浦 幸雄  京都大学, 化学研究所, 教授 (40025698)
横山 陽  京都大学, 薬学部, 教授 (90025685)
花木 昭  放射線医学総合研究所, 薬理化学部, 室長
宮崎 元一  金沢大学, 薬学部, 教授 (50009164)
山内 脩  名古屋大学, 理学部, 教授 (70029643)
研究期間 (年度) 1989 – 1991
研究課題ステータス 完了 (1991年度)
配分額 *注記
8,800千円 (直接経費: 8,800千円)
1991年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
1990年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
1989年度: 4,700千円 (直接経費: 4,700千円)
キーワード制癌性金属錯体 / 白金錯体 / エルサミシンAー鉄錯体 / 脳血流診断薬 / ジメチルジチオセミカルバゾン銅錯体 / 酵素モデル金属錯体 / オキシダ-ゼモデル / Pー450モデル / モデル錯体 / ヒスチジンペプチド-グリシン錯体 / Pー450 / 毒性軽減 / 脳内SOD様薬剤 / ジチオセミカルバゾン銅錯体 / フェニルアラニンヒドロキシラ-ゼ / P-450 / 99m-テクネチウム錯体 / 脳血流核医学画像診断薬
研究概要

制癌性白金錯体の合成とその作用機序の研究では、水溶性のcisーDiーaminocyclohexane(ascorbato)platinumがルイス肺癌などに対してcisーDiamminedichloroplatinum(CDDP)と同等以上の有効性を示し、腎毒性の軽減も認められた。1,3ーbisー(diphenylphosphin)propane(DPPP)をキャリア-リガンドとした〔Pt(DPPP)(1R,2Rーdach)(NO_3)_2が有効な抗腫瘍性を示し、広いスペクトルをもつことを認めた。ルテニウム、パラジウム金などの錯体も検討したが、CDDPほど有効なものはなかった。
抗腫瘍性抗生物質エルサミシンAー鉄錯体のDNAに対する作用を検討し、5^1GN部位を特異的に認識し、切断することを見出した。エルサミシンAのアミノ糖鎖の役割の一つとして、DNA結合能を制御する「スイッチ機能」という新しい考え方を提案した。
新しい放射性医薬品として、脳血流診断薬の開発を行い、銅の放射性核種であるCuー62を利用した標識体を合成した。すなわち血中のみならず組織中でも安定な銅の配位が期待できるジメチルジチオセミカルバゾン構造を選択し、これに導入するエステル基としてエチルエステル基とアセチルエステル基を用いた。これらの銅キレ-ト部位の安定性とエステル部位の代謝反応性についても確認を行い、ドラックデザインに意図されたような脳内滞留性挙動が示されるのを認めた。
生体内金属の作用モデルとして、金属含有酵素の化学モデル研究を行った。生体内抗酸化剤を電子供与体とした金属錯体による酸素分子の活性化に関する研究で、オキシダ-ゼのモデル反応として、銅(11)錯体を触媒としたシステイン及びグルタチオンの自動酸化システムを確立した。また金属ポルフィリンーチオレ-ト錯体がベンゼン溶媒中で、オレフィン化合物であるシクロヘキセン、スチレンあるいはオレフィン酸エチルなどを効率よく位置選択的に酸素化を行うことを見出した。

報告書

(4件)
  • 1991 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1990 実績報告書
  • 1989 実績報告書
  • 研究成果

    (24件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (24件)

  • [文献書誌] 坂井 和男,山根 靖弘: "がんと金属" 衛生化学. 36. 181-200 (1990)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yamada,H.,Kato,T.,Hirose,J.,Inagaki,K.,Noji,M.,Kidani,Y.: "Antibodies againt (1R,2R)-cyclohexanediamineplatinum(II)-DNA adduct recognize the conformational differences of isomeric analogues of cyclohexanediamine" Bichim.Biophys.Acta. 1049. 298-302 (1990)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Uesugi,M.,Sugiura,Y.: "Selective DNA cleavage by Elsamicin A and switch-function of its amino sugar group" Biochemistry. 30. 6711-6715 (1991)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Matumoto,K.,Fujibayashi,Y.,Yonekura,Y.,Wada,K.,Takemura,Y.,Konishi,J.,Yokoyama,A.: "Application of the new zinc-62/copper-62 generator:an effective labeling method for Cu-62-PTSM" Nucl.Med.Biol.19. 39-44 (1992)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ozawa,T.,Hanaki,A.,Onodera,K.: "Copper(II)ethylenediaminetetraacetate complex dose activate hydrogen peroxide in the presence of biological reductants" Biochem.Int.24. 661-667 (1991)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sakurai,H.,Tsuchiya,N.,Sugasaki,N.,Shibuya,M.: "Unusual hyperporphyrin spectrum by bis(glutathione dimethyl ester)-hemin complex.A model of cytochrome P-450-thiolate complexes" Biochim,Biophys.Res.Commun.169. 22-29 (1990)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sakai, K., Yamane, Y.: "Cancer and metals." Eiseikagaku. 36(3). 181-200 (1990)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yamada, H., Kato, T., Hirose, J., Inagaki, K., Noji, M., Kidani, Y.: "Antibodies against (1R, 2R)-cyclohexanediamineplatinum (II)-DNA adduct recognize the conformational differences of isomeric analogues of cyclohexanediamine." Biochim. Biophys. Acta. 1049. 298-302 (1990)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Uesugi, M. Sugiura, Y.: "Selective DNA cleavage by Elsamicin A and the switch-function of its amino sugar group." Biochemistry. 30(10). 6711-6715 (1991)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Matsumoto, K., Fujibayashi, Y., Yonekura, Y., Wada, K., Takemura, Y., Konishi, J., Yokoyama, A.: "Application of the new zinc-62/copper-62 generator : an effective labeling method for Cu-62-PTSM." Nucl. Mad. Biol.19. 39-44 (1992)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ozawa, T., Hanaki, A., Onodera, K.: "Copper (II) ethylenediaminetetraacetate complex dose activate hydrogen peroxide in the presence of biological reductants." Biochem. Int.24. 661-667 (1991)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sakurai, H., Tsuchiya, N., Sugasaki, N., Shibuya, M.: "Unusual hyperporphyrin spectrum by bis (glutathione dimethyl ester) -hemin complex. A model of cytochrom P-450-thiolate complexes." Biochem. Biophys. Res. Commun.169. 22-29 (1990)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 坂井 和男,山根 靖弘: "がんと金属" 衛生化学. 36. 181-200 (1990)

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] Yamada,H.,Kato,T.,Hirose,J.,Inagaki,K.,Noji,M.,Kidani,Y.: "Antibodies against (1R,2R)ーcyclohexanediamineplatinum(II) DNA adduct recognize the conformational differences of isomeric analogues of cyclohexanediamine" Biochem. Biophys. Acta. 1049. 298-302 (1990)

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] Uesugi,M.,Sugiura,Y.: "Selective DNA Cleavage by Elsamicin A and switchーfunction of its amino sugar group" Biochemistry. 30. 6711-6715 (1991)

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] Matsumoto,K.,Fujibayashi,Y.,Yonekura,Y.,Wada,K.,Takemura,Y.,Konishi,J.,Yokoyama,A.: "Application of the new zincー62/copperー62 generator:an effectvie labeling method for Cuー62ーPTSM" Nucl. Med. Biol.19. 39-44 (1992)

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] Ozawa,T.,Hanaki,A.,Onodera,K.: "Copper(II)ethylenediaminetetraacetate complex dose activate hydrogen peroxide in the presence of biological reductants" Biochem。 Int.24. 661-667 (1991)

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] Sakurai,H.,Tsuchiya,N.,Sugasaki,N.,Shibuya,M.: "Unusual hyperporphyrin spectrum by bis(glutathions dimethyl ester)ーhemin complex.A model of cytochrom Pー450ーthiolate complexes" Biochem. Biophys. Res.Commun.169. 22-29 (1990)

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] Akira Hanaki et al.: "Comparative Studies on the Reactivity of Cysteine and Glutathione to Copper Ion and Complexes.Complex Formation and Redox Reactions." J.PharmacobioーDyn.13. S3 (1990)

    • 関連する報告書
      1990 実績報告書
  • [文献書誌] Hiromu Sakurai et al.: "Unusual Hyperporphyrin Spectrum by bis(glutathione dimethyl ester)ーHemin Complex,A Model of Cytochrome Pー450 thiolate Complexes." Biochem.Biophys.Res.Commun.169. 22-29 (1990)

    • 関連する報告書
      1990 実績報告書
  • [文献書誌] Masahide Noji et al.: "Antibodies against (1R,2R)ーcyclohexanediamineplatinum(11) DNA adduct recognize the conformational differences of isomeric analogues of cyclohexanediamine." Biochim.Biophys.Acta. 1049. 298-302 (1990)

    • 関連する報告書
      1990 実績報告書
  • [文献書誌] Yasuhiro Yamane and Kazuo Sakai: "Studies on the Antitumor Activity of Platinum and Ruthenium Complexes." Biomed.Res.on Trace Elements. 1. 59-64 (1990)

    • 関連する報告書
      1990 実績報告書
  • [文献書誌] Osamu Yamauchi et al.: "Structure and propeties of a pterin-containing ternary copper(II) complexes" J.Amer.Chem.Soc.111. 3435-3433 (1989)

    • 関連する報告書
      1989 実績報告書
  • [文献書誌] Hiromu Sakurai et al.: "A chemical model of cytochrome P-450 with electron-transfer activity" Inorganic chimica Acta. 162. 23-25 (1989)

    • 関連する報告書
      1989 実績報告書

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公開日: 1989-04-01   更新日: 2016-04-21  

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