| 研究課題/領域番号 |
01440022
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| 研究種目 |
一般研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
薬理学一般
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| 研究機関 | 京都大学 (1991)
筑波大学 (1989-1990) |
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研究代表者 |
眞崎 知生 (真崎 知生) 京都大学, 医学部, 教授 (60009991)
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| 研究分担者 |
柳沢 正史 京都大学, 医学部, 講師 (20202369)
後藤 勝年 筑波大学, 基礎医学系, 教授 (30012660)
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| 研究期間 (年度) |
1989 – 1991
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| 研究課題ステータス |
完了 (1991年度)
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| 配分額 *注記 |
30,300千円 (直接経費: 30,300千円)
1991年度: 6,600千円 (直接経費: 6,600千円)
1990年度: 7,800千円 (直接経費: 7,800千円)
1989年度: 15,900千円 (直接経費: 15,900千円)
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| キーワード | エンドセリン / 血管収縮 / エンドセリン受容体 / 細胞内遊離カルシュウム / カルシュウムチャンネル / ホスホリパ-ゼのリン酸化 / 平滑筋収縮機構 / 平滑筋収縮 / 内皮細胞 / エンドセリンのcDNA / エンドセリンのアイソペプチド / エンドセリンのmRNA |
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| 研究概要 |
本研究計画は、エンドセリンの薬理作用、特に血管収縮作用、拡張作用を中心にその作用機構を解明することを目的とした。一方でエンドセリンは内皮細胞のみならず、かなり広汎な組織、細胞に存在することから、その基礎としてその受容体の構造と機能の解明が重要であると考えた。本研究計画の初段階でエンドセリンの3種のアイソタイプの発見がおこなわれ、それぞれのアイソタイプの組織における分布の検討が行なわれた。一方エンドセリンの種々の組織における薬理作用がつぎつぎに報告されることからエンドセリンの受容体のサブタイプの存在が推察された。われわれはラット肺、ヒト腸管のcDNAライブラリ-によりエンドセリン受容体のcDNクロ-ニングを行なった。その結果これらの受容体は二種のサブタイプにわかれることがわかりそれぞれETA,ET_Bと名づけた。これらはいずれも7回膜貫通型のG蛋白質共役型受容体である。さらにこれら2種の受容体キメラ受容体を作製し、それぞれの受容体の性格を決定する部位の検討が行なわれた。いずれの受容体もそのアゴニストに刺激によりホスホイノシト-ルリン酸の系が活性化され、細胞内遊離カルシュウム濃度が上昇することが確かめられた。また多くの細胞でカルシュウムチャンネルの開口が示され細胞外カルシュウムイオンの流入が認められた。特にブタ冠動脈平滑筋では電位依存性のカルシュウムチャンネルの開口が認められこれに百日咳毒素感受性のG蛋白質が関与することが示された。また自然発症高血圧症ラットの血管がエンドセリン感受性の高いことが示され、その原因についての検討が行なわれた。さらにエンドセリンの薬理作用の詳細にわたる検討、ヒト血中エンドセリン濃度の測定により、エンドセリンの病態生理的意味に関する多くの知見が加えられ、エンドセリンの薬理作用、生理的意義解明にむけて重要な研究成果をあげることが出来た。
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