| 研究課題/領域番号 |
01480192
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| 研究種目 |
一般研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
免疫学
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
木村 彰方 九州大学, 生体防御医学研究所, 助手 (60161551)
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| 研究分担者 |
西村 泰治 九州大学, 生体防御医学研究所, 助教授 (10156119)
笹月 健彦 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (50014121)
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| 研究期間 (年度) |
1989 – 1991
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| 研究課題ステータス |
完了 (1991年度)
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| 配分額 *注記 |
6,800千円 (直接経費: 6,800千円)
1991年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
1990年度: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
1989年度: 2,700千円 (直接経費: 2,700千円)
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| キーワード | HLA / 遺伝的多型性 / プロモ-タ- / 発現制御 / 転写因子 / 発現調節 / TNF / IFN / トランスジェニックマウス / DNAタイピング / 自己免疫疾患 / HLAクラスII遺伝子 / 転写調節 / サイトカイン / 核蛋白 |
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| 研究概要 |
HLAーDQA1遺伝子の発現制御領域にはNFーTRSとNFーYの2種の核蛋白が結合するが、その結合領域は重複しており、しかもこの領域内に遺伝的多型性の存在することを明らかにした。さらに同領域の遺伝的多型性に対応する合成オリゴヌクレオチドプロ-ブを用いたゲルシフトアッセイにより、対立遺伝子特異的な塩基変異によるNFーTRSおよびNFーYとの結合親和性の著明な変化を認めた。すなわち、QAP4.1対立遺伝子(DQA1*0501に対応)、QAP4.2対立遺伝子(DQA1*0401および*0601に対応)では、これらの正の転写因子との結合親和性が極めて低いこと、NFーTRS結合領域内に変異を有するQAP3.1および3.2対立遺伝子においてはNFーYとの結合親和性も低下していた。以上よりNFーTRSとNFーYは協調してDQA1遺伝子プロモ-タ-に結合することが明かとなった。このことは、DQA1遺伝子の発現性に遺伝的多型性の存在する可能性を示唆するが、CATアッセイを用いた転写解析から、DQA1対立遺伝子毎にIFNやTNFによる発現誘導性に差の存在することがわかった。さらに若年性糖尿病とDQA1プロモ-タ-領域多型性の相関を検討したところ、QAP1.2および1.4対立遺伝子の著明な減少(相対危険率0.36)とQAP3.1対立遺伝子の著明な増加(相対危険率4.33)を認めた。一方、DRB1遺伝子の発現制御領域においても、正の転写因子NFーYおよびCTFそれぞれの結合領域に遺伝的多型性が確認され、合成オリゴヌクレオチドプロ-ブを用いた同様のゲルシフトアッセイにより、この遺伝的多型性と転写因子への結合親和性に密接な関連のあることが明かとなった。このことより、HLAクラスII遺伝子においては、発現性における遺伝的多型性が存在すると考えられ、自己免疫疾患発症機構への関与が推定された。
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