| 研究課題/領域番号 |
01480250
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| 研究種目 |
一般研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
循環器内科学
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
金出 英夫 九州大学, 医学部, 教授 (80038851)
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| 研究分担者 |
阿部 志磨子 (阿部 志麿子) 九州大学, 医学部, 助手 (60192994)
山本 博道 九州大学, 医学部, 助手 (20166820)
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| 研究期間 (年度) |
1989 – 1991
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| 研究課題ステータス |
完了 (1991年度)
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| 配分額 *注記 |
6,600千円 (直接経費: 6,600千円)
1991年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
1990年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
1989年度: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
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| キーワード | 血管平滑筋細胞 / 内皮細胞 / ニトログリセリン / ジルチアゼム / 細胞質Ca濃度 / 抗狭心症薬 / 細胞質Ca^<++>濃度 / ATP感性Kチャネル / ヒスタミン / Ca特抗薬 / 狭心症 / サイクリックGMP |
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| 研究概要 |
1.豚冠動脈起始部微小条件に(Ca)i指示色素フラ-2を取込ませ、(Ca)iと張力の同時測定によってニトログリセリンの他援機序を検討した。ニトログリセリンは細胞外への汲み出し促進によって(Ca)iを積極的に低下させるのみならず、細胞内貯蔵部のCaを減少させること、またアゴニスト刺激による貯蔵部からのCa放出を強く抑制することが明らかとなった。しかしながら、ニトログリセリンの弛緩機序としては(Ca)i低下とは直接関係の無い、セカンドメッセンジャ-を介する収縮蛋白への直接作用(おそらくはcGMPが引起こす収縮蛋白の燐酸化による収縮阻害)も重要であることが示された。2.Ca桔抗薬ジルチアゼムは非特異的作用が認められない濃度域では(10^<ー8>〜10^<ー6>_M)、K脱分担による(Ca)i上昇と張力発生を、(Ca)iと発生張力の関係を維持したまま抑制した。すなわち、ジルチアゼムは、他の情報伝達系には関らず、専らCaチャネル阻害により(Ca)iを低下させ、その結果として、平滑筋を弛緩させることを示された。受容体(ヒスチミン)刺激による収縮の場合、高濃度(10^<ー4>M)のジルチアゼムは、受容体とヒスタミンとの結合阻害によって、情報伝達を阻害した。10^<ー8>〜10^<ー6>Mジルチアゼムは、外液Ca依存性のCa流入による(Ca)i上昇と張力発生を特異的に抑制した。ヒスタミン収縮の場合はK脱分極収縮とは異り、(Ca)iの低下に比べて張力低下が軽度であった。ヒスタミン収縮には(Ca)i非依存性の成分があるため、(Ca)iの低下に見あった十分な弛緩が得られないと考えられた。3.抗狭心症薬の開発を目指して、数種類の新しいホスホジエステラ-ゼ阻害剤の作用を検討した。側鎖の成分を代えることによって、平滑筋細胞のKチャンネルに作用し、また内皮より内皮依存性弛緩物質を放出させる作用を有する新しいタイプの血管弛緩薬が作られることが明らかとなった。
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