| 研究課題/領域番号 |
01570222
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| 研究種目 |
一般研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
寄生虫学
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
青木 孝 順天堂大学, 医学部, 教授 (20053283)
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| 研究分担者 |
山崎 浩 順天堂大学, 医学部, 助手 (00138207)
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| 研究期間 (年度) |
1989 – 1990
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| 研究課題ステータス |
完了 (1990年度)
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| 配分額 *注記 |
2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
1990年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
1989年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
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| キーワード | トリパノソ-マ科原虫 / Crithidia / Leishmania / Acivicin / Allopurinol / 核酸前駆体 / 細胞増殖阻害 / 化学療法 |
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| 研究概要 |
抗腫瘍剤acivicin(ACV)とプリン誘導体allopurinol(HPP)を単独または組合せて投与し、Trypanosoma科原虫のCrithidia fascicalataの無血清培地(GIT)における増殖阻害を測定した。ACVによる50%増殖阻害濃度(IC_<50>)は1.5μM HPPのそれは10μMであり、両者をIC_<50>値以下で同時投与したところ、相乗的阻害を認めた。20μM ACVにより細胞密度はコントロ-ルの10%に低下したが、この増殖阻害はそれぞれ10μMのcytidine+guanosine(又はdeoxyguanosine)によって回復した。すなわち、ACVはGMP synthetaseとCTP synthetaseを同時に阻害することにより、CTP、GTP、dGTPの合成を阻害し、その結果としてRNA、DNA合成を阻害し、細胞の増殖を阻害するものと考えられた。10μM HPPでは中程度(50%)の増殖阻害がみられたが、これに対して高濃度(200μM)のプリンよりもuracil、uridine、cytidineのようなpyrimidinesの方が拮抗作用は顕著であった。Leishmania mexicana amazonensisに対して上と同様にACVを添加したところ、IC_<50>=10nMという超低濃度で増殖阻害が観察されたことから、その作用機作とin vivoでの効果に興味がもたれる。
ACVによる標的酵素の細胞内阻害又は不活性化について検討し、本薬剤はin vitroと同様に細胞内においてもCPSIIのグルタミン結合部位にaffinity labelingで共有結合するものと結論された。このようなメカニズムがCTP synthetase、GMP synthetaseに対しても働き、両酵素は矢活し、RNA合成、DNA合成が阻害されると推定された。
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