| 研究概要 |
ジスキネジアは不随意運動の中で最も頻度の多いものであるが,その発症機序の詳細はまだ不明である.そこで,iminodipropionitrile(IDPN)処理ラットを用いてジスキネジア発症の生化学的基盤,治療薬の効果と作用機序に関する薬理化学的検討を行い,以下の結果を得た.
IDPNによるジスキネジアはヒトの場合と同様に,老齢個体で発症しやすかった.IDPN誘発ジスキネジア・ラットは多面的な神経伝達物質系の機能異常を伴っており,従来から強調されてきたセロトニン系の異常に加えてドパミン系,ノルアドレナリン系,アセチルコリン系に大きな変化がみられることを明らかにした.そして,ジスキネジアの発症はドパミン神経機構のうちシナプス前部の異常機能亢進と,線条件におけるドパミン系とセロトニン系機能の不均衝によって生じる可能性の高いことを明白にした.さらに,ドパミン・レセプタ-やムスカリン性アセチルコリン・レセプタ-にも大きな変化が生じていることを明かにした.この実験的ジスキネジア・モデルは種々の薬剤の効果もヒトのジスキネジアに対する効果と類似しており,ジスキネジアの治寮薬の開発のために有用だと思われる.なかでも,IDPN処理ラットの首のジスキネジアに対する神経ペプチドceruletideの繰り返し投与は長期間にわたる抑制効果を示し,これはIDPN処置ラットの線条件でのドパミン系とセロトニン系機能の不均衝を是正することによってもたらされるものと考えられ,しかも,これらの神経伝達物質系の変化に呼応して,遺伝子発現を含めたドパミン・レセプタ-の代謝回転も変化することをはじめて明らかにした.
このようなIDPN処置ラットを用いて,その発症の生化学的機序を明らかにするとともに,治療薬として応用できる可能性の高い神経ペプチドceruletideの長期間にわたる治療効果の発現機序を解明した.
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