| 研究課題/領域番号 |
01571212
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| 研究種目 |
一般研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
生物系薬学
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| 研究機関 | 徳島大学 |
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研究代表者 |
川田 純 徳島大学, 薬学部, 教授 (10035537)
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| 研究分担者 |
吉村 好之 徳島大学, 薬学部, 助手 (20035554)
西田 幹夫 徳島大学, 薬学部, 助教授 (10035561)
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| 研究期間 (年度) |
1989 – 1990
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| 研究課題ステータス |
完了 (1990年度)
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| 配分額 *注記 |
1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
1990年度: 500千円 (直接経費: 500千円)
1989年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
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| キーワード | アロプリノル / ATP / NAD / インスリン / 膵β細胞 / ミトコンドリア / キサンチン酸化酵素 / フリ-ラジカル / ストレプトゾトシン / メチルニトロニトロソグァニジン / アロプリノ-ル / 実験糖尿病 |
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| 研究概要 |
本研究目的は、ストレプトゾトシン(SZ)のβ細胞毒性がO^-_2フリ-ラジカルに起因し、その発生源としてのキサンチン酸化酵素(XOD)系の重要性の検討にある、XOD系を抑制した時の効果と、XOD系が作動する機序を調べ、SZのβ細胞毒性とそれにより起る糖尿病発性機構に対して新しい考察を加えようとするものである。
1.XOD阻害剤としてアロプリルノル(Allo)を用いた。β細胞を種々の濃度のAlloと接触後よく洗浄し、さらにSZに曝露したあと、β細胞から分泌されるインスリン、β細胞のNAD、ATP濃度を測定したところ、いずれもAlloの濃度依存的に、SZ単独では激減するこれらの量が正常レベルにまで回復した。また未発表であるが、Alloを二週間にわたり経口投与しておいたラットはSZ糖尿病の発症は全くなかった。これらの結果はSZ作用に対するXOD関与の重要性を示唆している。2.しかしXODが作動するには、その基質の供給が必要である。SZ処理β細胞の低張破壊の上清を高速液体クロマトグラフィ-で解析すると、大量の尿酸が検出された。この事実は基質供給によりXOD系が強く作動したことを示す。この供給はSZによるβ細胞ATPの減少つまりADP濃度上昇によると思われる、このATP濃度の減少は、ラット肝ミトコンドリアについて検討したところ、SZの活性型がミトコンドリアの呼吸を阻害し、また・OHラジカルが強く発生することから、機能障害が明らかとなった。このようなミトコンドリアのATP産生能は対照の60%に低下していた。
以上の諸事実から、SZはβ細胞のミトコンドリアを傷害してATP産生を下げ、XODの基質をADP分解の結果供給し、XOD系を作動させる。そのためO^-_2またはそれから誘導される・OHラジカルによりβ細胞が機能障害に陥るというSZの作用機構についての仮説を提示した。
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