| 研究課題/領域番号 |
01870112
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| 研究種目 |
試験研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
応用薬理学・医療系薬学
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 (1990)
京都大学 (1989) |
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研究代表者 |
乾 賢一 東京医科歯科大学, 医学部, 教授 (70034030)
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| 研究分担者 |
斎藤 秀之 東京医科歯科大学, 医学部, 助手 (40225727)
高野 幹久 京都大学, 医学部, 助手 (20211336)
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| 研究期間 (年度) |
1989 – 1990
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| 研究課題ステータス |
完了 (1990年度)
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| 配分額 *注記 |
6,100千円 (直接経費: 6,100千円)
1990年度: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
1989年度: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円)
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| キーワード | 腸管吸収 / 尿細管分泌 / 刷子縁膜 / 膜小胞系 / 有機アニオン / 有機カチオン / βーラクタム抗生物質 / ジペプチド輸送系 / βーラクタム抗性物質 / セファロスポリン系抗生物質 / ピリドンカルボン酸系抗菌剤 |
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| 研究概要 |
薬物の吸収・分泌は薬物生体内動態を制御する重要な過程である。これらの過程は、種々の細胞膜を介する膜輸送現象の集積されたものであり、担体を介する能動輸送系が関与する場合も多い。本研究では、細胞膜小胞系による薬物の吸収・分泌のin vitro評価法を確立することを目的とし、βーラクタム抗生物質、ビリドンカルボン酸系抗菌剤等の薬物を中心にして膜小胞による輸送実験を行い、以下の成果を得た。
1.小腸刷子縁膜輸送と腸管吸収・アミノーβーラクタム抗生物質は刷子縁膜においてジペプチドと共通のキャリア-輸送系を介して輸送され、この輸送系はH^+勾配を駆動力とする共輸送系であった。またH^+勾配存在下での刷子縁膜小胞による種々の薬物取り込み速度と小腸からのin vivo吸収速度との間には極めて良好な相関性が認められた。抗悪性腫瘍剤ベスタチンは異常アミノ酸を含むジペプチドであり、脂溶性が低いにもかかわらず良好に腸管吸収される。小腸刷子縁膜小胞によるベスタチン輸送は、アミノーβーラクタム抗生物質の場合と同様にジペプチド輸送系を介し、内向きのH^+勾配存在によって能動輸送されることが示された。
2.尿細管細胞膜輸送と分泌:刷子縁膜におけるH^+/有機カチオン逆輸送系はH^+勾配を駆動力とし、シメチジン等のカチオン性薬物の尿細管分泌に関与していること、アミノーβーラクタム抗生物質やピリドンカルボン酸系抗菌剤オフロキサシンもこの輸送系を介して分泌されることが示された。一方、側底膜でのβーラクタム抗生物質は、有機アニオン輸送系の寄与が大きいことが示唆された。尿細管細胞膜小胞を用いて各種薬物と有機イオン輸送系との相互作用を解析することによって、薬物の尿細管分泌をin vitroで評価・予測することが可能であると考えられる。
以上膜小胞系は、輸送担体を介する薬物の吸収・分泌をin vitroで評価するためのスクリ-ニング系として、極めて有用であることが結論された。
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