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ミトコンドリアをタ-ゲットとした選択毒性を有する新しい制癌剤と癌診断薬の開発

研究課題

研究課題/領域番号 01880022
研究種目

試験研究

配分区分補助金
研究分野 代謝生物化学
研究機関徳島大学

研究代表者

樋口 富彦  徳島大学, 薬学部, 助教授 (50035557)

研究分担者 柳 義和  住友製薬株式会社, 医薬開発部, 部長
研究期間 (年度) 1989 – 1991
研究課題ステータス 完了 (1991年度)
配分額 *注記
28,100千円 (直接経費: 28,100千円)
1991年度: 9,300千円 (直接経費: 9,300千円)
1990年度: 9,300千円 (直接経費: 9,300千円)
1989年度: 9,500千円 (直接経費: 9,500千円)
キーワード制癌剤 / 選択毒性 / ミトコンドリア / シスプラチン / 異方性阻害剤 / ヒト乳癌(MXー1) / 癌診断薬 / Sarcoma180 / 白血病由来細胞(P388)
研究概要

筆者らが発見したミトコンドリア内膜の片方側からのみエネルギ-変換を阻害する異方性阻害剤について,マウス白血病由来細胞(P388)及びマウス肉種由来細胞(Sarcoma 180)の細胞増殖に対する制癌剤薬効評価試験結果を行ったところ,TZー1ー8を除いていずれの異方性阻害剤(20種)もP388とS180の細胞増殖を顕著に抑制した.
2.in vitroでの制癌剤薬効評価試験で有効性が認められた異方性阻害剤についてin vivoでの制癌剤薬効評価試験を行なったところ,抗P388試験では,薬効は認められなかったが,抗Sarcoma180試験では,TZ3ー4とTZ3ー13が顕著な抑制効果を示し,腫瘍退縮が認められた.
3.ヌ-ドマウスに移植増殖させたヒト乳癌MXー1からのミトコンドリア単離法を開発し,インタクトネスを保持したミトコンドリアの単離に成功した.
4.最近,制癌剤として多用されているシスプラチン(CDDP)が,ヒト乳癌MXー1から単離したミトコンドリアのグルタミン酸(+リンゴ酸)の呼吸活性を直接阻害し,その濃度作用曲線は,シグモイドカ-ブを描き,アロステリック阻害であることが示唆された.しかしながら,コハク酸を基質とした呼吸活性にはほとんど影響しないことが明かとなった.従って,CDDPの作用部位は,NADHーCoQ還元酵素レベルと推測される.ところが,CDDPは,正常のラット肝ミトコンドリアの呼吸活性に対しては極く僅かしか阻害しないこと,そしてラット心筋ミトコンドリアの呼吸活性に対しては全く影響しないことが解かった.従って,ヒト乳癌MXー1のミトコンドリアの呼吸鎖の一部(恐らくNADHーCoQ還元酵素)のCDDPに対する感受性が,正常組識のミトコンドリアのそれに比較して,著しく高いという重要な結論が得られる.今回の発見は,CDDPが,ヒト乳癌のミトコンドリアの呼吸活性に対して選択的に阻害作用を示し,正常な組織のミトコンドリアの呼吸活性に対してはほとんど阻害作用がないことを意味し,ヒト乳癌のミトコンドリアに対して"真の選択毒性"を持っているという重要な結論に達する.

報告書

(3件)
  • 1991 研究成果報告書概要
  • 1990 実績報告書
  • 1989 実績報告書
  • 研究成果

    (39件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (39件)

  • [文献書誌] T.Oda: "Orientation of Chargerin II(A6L)in the ATP synthase of Rat Liver Mitochondria Determined with Antibodies Against Peptides of the Protein." Biochem.Biophys.Res.Commun.165. 449-456 (1989)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] M.Muraguchi: "Stoichiometry of Chargerin II(A6L)in the H^+-ATP Synthase of Rat Liver Mitochondria" Biochem.Biophys.Res.Commun.168. 226-231 (1990)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] C.Tsurumi: "cDNA Cloning and Sequencing for the Import Precursor of Subunit B in H^+-ATP Synthase from Rat Mitochondria" Biochem.Biophys.Res.Commun.169. 136-142 (1990)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.Higuti: "cDNA Cloning and Sequencing for the Import Precursor of Coupling Factor 6 in H^+-ATP Synthase from Rat Liver Mitochondria" Biochem.Biophys.Res.Commun.171. 1079-1086 (1990)

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      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Y.Yoshihara: "H^+-ATP Synthase from Rat Liver Mitochondria.A Simple,Rapid Purification Method of the Functional Complex and Its Characterization" Biochemistry. 30. 6854-6860 (1991)

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      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] I.Inoue: "ATP-sensitive K^+ Channel in the Mitochondrial Inner Membrane" Nature. 352. 793-799 (1991)

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      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.Higuti: "Molecular Cloning of cDNA for the Import Precursor of Human Coupling Factor 6 of H^+-ATP Synthase in Mitochondria" Biochem.Biophys.Res.Commun.178. 793-799 (1991)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.Higuti: "Molecular Cloning of cDNA for the Import Precursor of Human Subunit B of H^+-ATP synthase in Mitochondria" Biochem.Biophys.Res.Commun.178. 1014-1020 (1991)

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      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] I.Inoue: "An ATP-sensitive K+Channel in the Membrane of Fused Giant Mitoplasts" J.Physiol.(1992)

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      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.Higuti: "The Molecular Structure,Function and Assembly of ATP Synthases(S.Marzuki,ed.)" Plenum Press, 273-280 (1991)

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      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 樋口 富彦(分担): "生体を構成する高分子とその機能" 廣川書店, 237 (1991)

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      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 樋口 富彦(分担): "「細胞・抗体・遺伝子の基礎実験法」ー蛋白質を中心として" 南江堂, (1992)

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      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 樋口 富彦(分担): "[細胞生物学" 廣川書店, (1992)

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      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T. Oda et al.: "Orientation of Chargerin II (A6L) in the ATP synthase of Rat Liver Mitochondria Determined with Antibodies against Peptides of the Protein." Biochem. Biophys. Res. Commun.165. 449-456 (1989)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] M. Muraguchi et al,: "Stoichiometry of Chargerin II (A6L) in the H^+-ATP Synthase of Rat Liver Mitochondria" Biochem. Biophys. Res. Commun.168. 226-231 (1990)

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      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] C. Tsurumi et al.: "cDNA Cloning and Sequencing for the Import Precursor of Subunit B in H^+-ATP Synthase from Rat Mitochondria" Biochem. Biophys. Res. Commun.169. 136-142 (1990)

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      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T. Higuti et al.: "cDNA Cloning and Sequencing for the Import Precursor of Coupling Factor 6in H^+-ATP Synthase from Rat Liver Mitochondria" Biochem. Biophys. Res. Commun.171. 1079-1086 (1990)

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    • 関連する報告書
      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Y. Yoshihara et al.: "H^+-ATP Synthase from Rat Liver Mitochondria. A Simple, Rapid Purification Method of the Functional Complex and Its Characterization" Biochemistry. 30. 6854-6860 (1991)

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    • 関連する報告書
      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] I. Inoue et al.: "ATP-sensitive K^+ Channel in the Mitochondrial Inner Membrane" Nature. 352. 244-247 (1991)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T. Higuti et al.: "Molecular Cloning of cDNA for the Import Precursor of Human Coupling Factor 6 of H^+-ATP Synthase in Mitochondria" Biochem. Biophys. Res. Commun.178. 793-799 (1991)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T. Higuti et al.: "Molecular Cloning of cDNA for the Import Precursor of Human Subunit B of H^+-ATP synthase in Mitochondria" Biochem. Biophys. Res. Commun.178. 1014-1020 (1991)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] I. Inoue et al.: "An ATP-sensitive K_+ Channel in the Membrane of Fused Giant Mitoplasts" J. Physiol.(1992)

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    • 関連する報告書
      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T. Higuti et al.: Plenum Press. The Molecular Structure, Function and, Assembly of ATP Syntases (S. Mzrzuki, ed.), (Hydrophobic Protein, Chargering II, Purified from Rat Liver Mitochondria Is Encoded in the Unidentified Reading Frame A6L of Mitochondrial DNA), (1990)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Muraguchi,M.: "Stoichiometry of Chargerin II (A6L) in the H^+ーATP Synthase of Rat Liver Mitochondria" Biochem.Biophys.Res.Commun.168. 226-231 (1990)

    • 関連する報告書
      1990 実績報告書
  • [文献書誌] Tsurumi,C.: "cDNA Cloning and Sequencing for the Import Precursor of Subunit B in H^+ーATP Synthase from Rat Mitochondria" Biochem.Biophys.Res.Commun.169. 136-142 (1990)

    • 関連する報告書
      1990 実績報告書
  • [文献書誌] Higuti,T.: "cDNA Cloning and Sequencing for the Import Precursor of Coupling Factor 6 in H^+ーATP Synthase from Rat Liver Mitochondria" Biochem.Biophys.Res.Commun.171. 1079-1086 (1990)

    • 関連する報告書
      1990 実績報告書
  • [文献書誌] Higuti,T.: "A Hydrophobic Protein,Chargerin II,Purified from Rat Liver Mitochondria Is Encoded in the Unidentified Reading Frame A6L of Mitochondrial DNA" Plenum Press. 273-280 (1990)

    • 関連する報告書
      1990 実績報告書
  • [文献書誌] Yoshihara,Y.: "H^+ーATP Synthase from Rat Liver Mitochondria.A Simple,Rapid Purification Method of the Functional Complex and Its Characterization" Biochemistry. (1991)

    • 関連する報告書
      1990 実績報告書
  • [文献書誌] Inoue,I.: "ATPーsensitive K^+ Channel in the Mitochondrial Inner Membrane" Nature. (1991)

    • 関連する報告書
      1990 実績報告書
  • [文献書誌] 樋口 富彦: "機能性膜タンパク質[エネルギ-変換系]「生体を構成する高分子とその機能」岡田芳男編集," 広川書店, (1991)

    • 関連する報告書
      1990 実績報告書
  • [文献書誌] 樋口 富彦: "蛋白質と遺伝子のコンピュ-タによる解析法「細胞・抗体・遺伝子の基礎実験法」堀尾武一監修" 南江堂, (1991)

    • 関連する報告書
      1990 実績報告書
  • [文献書誌] Higuti,T.: "A Hydrophobic Protein Chargerin II,Purified from Rat Liver Mitochondria Is Encoded in the Unidentified Reading Frame A6L of Mitochondrial DNA" J.Biol.Chem. 263. 6772-6776 (1988)

    • 関連する報告書
      1989 実績報告書
  • [文献書誌] Oda,T.,: "Orientation of Chargerin II(A6L)in the ATP synthase of Rat Liver Mitochondria Determined with Antibodies against Peptides of the Protein" Biochem.Biophys.Res.Commun. 165. 449-456 (1989)

    • 関連する報告書
      1989 実績報告書
  • [文献書誌] Higuti,T.: "A Hydrophobic Protein,Chargerin II,Purified from Rat Liver Mitochondria Is Encoded in the Unidentified Reading Frame A6L of Mitochondrial DNA" In:Molecular Structure,Function and,Assembly of ATP Synthases(S.Marzuki,ed)Plenum Press,. 271-277 (1990)

    • 関連する報告書
      1989 実績報告書
  • [文献書誌] Muraguchi,M.,: "Stoichiometry of Chargerin II(A6L)in the H^+-ATP Synthase of Rat Liver Mitochondria." Biochem.Biophys.Res.Commun. (1990)

    • 関連する報告書
      1989 実績報告書
  • [文献書誌] Yoshihara,Y.,: "H^+-ATP Synthase from Rat Liver Mitochondria.A Simple Rapid Purification Method of The Functional Complex and Its Characterization." J.Biol.Chem.

    • 関連する報告書
      1989 実績報告書
  • [文献書誌] Turumi,T.,: "cDNA Sequence of the Import Precursor of the Subunit b of H^+-ATP Synthase from Rat Mitochondria." Biochemistry.

    • 関連する報告書
      1989 実績報告書
  • [文献書誌] 樋口富彦: "生体膜における電子移動-ミトコンドリアを例として-「バイオ素子開発と設計」赤池敏宏・品川嘉也編集" ミマツデ-タシステム, 34 (1989)

    • 関連する報告書
      1989 実績報告書
  • [文献書誌] 樋口富彦: "ドットブロットとウエスタンブロット法「細胞・抗体・遺伝子基礎実験法」-蛋白質を中心として 堀尾武一監修" 南江堂, (1990)

    • 関連する報告書
      1989 実績報告書

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公開日: 1989-04-01   更新日: 2019-02-15  

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