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癌原物質の活性化を行うヒト肝チトクロムPー450の薬理遺伝学差異の研究

研究課題

研究課題/領域番号 02152105
研究種目

がん特別研究

配分区分補助金
研究機関慶応義塾大学

研究代表者

加藤 隆一  慶應義塾大学, 医学部, 教授 (40112685)

研究分担者 小沢 正吾  慶應義塾大学, 医学部, 助手 (20185581)
安盛 俊雄  慶應義塾大学, 医学部, 助手 (70182350)
山添 康  慶應義塾大学, 医学部, 助教授 (00112699)
研究期間 (年度) 1990
研究課題ステータス 完了 (1990年度)
配分額 *注記
5,000千円 (直接経費: 5,000千円)
1990年度: 5,000千円 (直接経費: 5,000千円)
キーワードチトクロムPー450 / 遺伝薬理学 / 癌原物質 / 代謝的活性化 / メフェニトイン水酸化 / ベンズピレン水酸化
研究概要

RーおよびSーメフェニトインの立体選択的水酸化活性によりEM(14例)とPM(5例)とにphenotypeされたヒト肝ミクロソ-ムを用いてベンツピレン水酸化活性を測定したところEM(extensive metabolizer)の平均活性値はPM(poor metabolizer)の約5倍以上でありEMとPMの間に有意の差が認められた。また精製されたメフェニトイン水酸化酵素Pー450humanー2はベンツピレンの水酸化活性を触媒し、抗Pー450humanー2 IgGは当該活性を強く阻害した。しかし、ベンツピレンの水酸化活性と肝ミクロソ-ム中Pー450humanー2含量との間には良い相関が認められなかった(r=0.31)。したがってヒト肝におけるベンツピレンの水酸化にはPー450humanー2が大きく関与しているものの、当該活性にはPー450humanー2分子種ばかりではなく、他の分子種も関与していることが明らかとなった。クロ-ニングされたPー450humanー2 cDNAを酵母内で発現させ、そのミクロソ-ム画分を用いて薬物、癌原物質の代謝について検討した。癌原物質についてはベンツピレンの水酸化の他に2ーアミノー3ーメチルイミダゾー[4,5ーf]ーキノリン(IQ)についてPー450humanー2 cDNAその代謝活性化に関与していること及びシクロフォスファミドの酸化的代謝にも関与していることが明らかとなった。Pー450humanー2により代謝される薬物のうち、尿中排泄により薬理遺伝学的特性が容易に検討できる安全性の高い指標薬物をヒト肝ミクロソ-ム及び酵母に発現されたPー450humanー2 cDNA由来蛋白を用いて検索した。その結果ヘキソバルビタ-ルの3位水酸化はメフェニトイン水酸化の薬理遺伝差異に密接に関係していることが明らかになった。

報告書

(1件)
  • 1990 実績報告書
  • 研究成果

    (5件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (5件)

  • [文献書誌] Yasumori,T.: "Polymorphism in hydroxylation of mephenytoin and hexobarbital stereoisomers in relation to hepatic Pー450 humanー2." Clin.Pharmacol.Ther.47. 313-322 (1990)

    • 関連する報告書
      1990 実績報告書
  • [文献書誌] Yasumori,T.: "Cytochrome Pー450 humanー2 (Pー450IIC9) in mephenytoin hydroxylation polymorphism in human livers:Differences in substrateーand stereoselectivities among microheterogeneous Pー450 species expressed in yeasts." J.Biochem.

    • 関連する報告書
      1990 実績報告書
  • [文献書誌] Kato,R.: "Characterization of human Pー450IIC isozyme by using a yeast expression system." Methods Enzymol.

    • 関連する報告書
      1990 実績報告書
  • [文献書誌] Kato,R.: "Modern Perspectives in Xenobiotic Metabolism" Taylor & Francis,

    • 関連する報告書
      1990 実績報告書
  • [文献書誌] Kato,R.: "Xenobiotics and Cancer:Implications for Chemical Carcinogenesis and Cancer Chemotherapy" Japan Scientific Societies Press,

    • 関連する報告書
      1990 実績報告書

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公開日: 1990-04-01   更新日: 2016-04-21  

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