| 研究課題/領域番号 |
02453140
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| 研究種目 |
一般研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
化学系薬学
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
広部 雅昭 東京大学, 薬学部, 教授 (20012594)
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| 研究分担者 |
樋口 恒彦 東京大学, 薬学部, 助手 (50173159)
増野 匡彦 東京大学, 薬学部, 助手 (90165697)
太田 茂 東京大学, 薬学部, 助手 (60160503)
長野 哲雄 東京大学, 薬学部, 助教授 (20111552)
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| 研究期間 (年度) |
1990 – 1992
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| 研究課題ステータス |
完了 (1992年度)
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| 配分額 *注記 |
7,700千円 (直接経費: 7,700千円)
1992年度: 500千円 (直接経費: 500千円)
1991年度: 500千円 (直接経費: 500千円)
1990年度: 6,700千円 (直接経費: 6,700千円)
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| キーワード | シトクロムP-450 / シトクロムP-450モデル / ポルフィリン / 薬物代謝 / 酸化 / チトクロームP-450 / アルカン水酸化 / 芳香環水酸化 / Ru-ポルフィリン / チトクロームc / チトクロ-ムP450 / 西洋ワサビペルオキシデ-ス / チトクロ-ムc / 鉄ポルフィリン / 脱カルボン酸反応 / チトクロ-ムPー450化学モデル / 比較代謝化学 / ミクロペルオキシダ-ゼ / チトクロ-ムPー420 / 活性代謝物 / S軸配位子 |
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| 研究概要 |
薬物代謝を司るシトクロムP-450の反応機構を明らかにすると共に、その機能を化学的にシュミレートした人工代謝系を構築し、薬物代謝研究へ応用することを究極の目的とし、本研究費交付年限である3年間に分担者相互の有機的協力体制下に効率良く研究は進展し多くの興味のある重要な成果を得ることが出来た。これらの成果は以下のように分類、集約される。
1.ヘム鉄S配位子の反応性への効果ーS配位P-450モデル錯体を用いることにより、S配位子はhydrophobicな環境下でも反応中間体(パーオキソ錯体)のO-O結合をヘテロに開裂させ、Fe^<5+>オキセノイドタイプの強力な酸化活性種生成を促進させることを初めて明らかにした。
2.ヘム酸素の化学修飾による機能変換ー電子伝達を司るシトクロムcの固定化、及び部分加水分解によりP-450様基質酸化活性が発現した。さらに ^<18>Oを用いた反応の解析などより反応機構もP-450と類似していることが示せた。
3.高効率ポルフィリン触媒の開発ーオレフィンのエポキシ化触媒としてRu-ポルフィリン12,6-二置換ピリジンN-オキシド系を開発した。さらに本系に塩酸などを添加すると従来のP-450モデルでは活性が低かった不活性アルカンの酸化触媒として有効であることを見いだした。
4.P-450モデルを用いた薬物などの新規代謝反応、及び代謝物の検索ーポリペプチド担持鉄ポルフィリンなどP-450モデルの反応解析より、アニリン類のカップリング反応、ピペリジン環β-位酸化反応、酸化的脱炭酸反応などを見いだした。これらの反応はP-450によって触媒される新規代謝反応であることを明らかにした。さらに酸素系では不安定なために得られない代謝中間体の合成にもP-450モデルが有用であることが示せた。
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