研究課題/領域番号 |
02557088
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研究種目 |
試験研究(B)
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配分区分 | 補助金 |
研究分野 |
物理系薬学
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研究機関 | 東京大学 |
研究代表者 |
杉山 雄一 (1991) 東京大学, 薬学部, 教授 (80090471)
花野 学 (1990) 東京大学, 薬学部, 教授 (60012598)
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研究分担者 |
笹原 邦宏 三共株式会社, 生産技術研究所, 主任研究員
小林 裕 神戸市立中央市民病院, 医長
鈴木 洋史 東京大学, 薬学部, 助手 (80206523)
澤田 康文 東京大学, 医学部, 助教授 (80114502)
杉山 雄一 東京大学, 薬学部, 助教授 (80090471)
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研究期間 (年度) |
1990 – 1991
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研究課題ステータス |
完了 (1991年度)
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配分額 *注記 |
12,000千円 (直接経費: 12,000千円)
1991年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
1990年度: 10,200千円 (直接経費: 10,200千円)
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キーワード | 血液・脳関門 / 血液・脳脊髄液関門 / βーラクタム抗生物質 / 薬物速度論 / 血液-脳関門 / 血液-脳脊髄液関門 / β-ラクタム抗生物質 / 血液脳関門 / 脳毛細血管内皮細胞 / ドラッグデリバリ-システム |
研究概要 |
脳内皮細胞レセプタ-を利用したドラッグデリバリ-システムを開発することを最終的な目的として、水溶性薬物の中枢移行を、生理解剖学的手法を用いて解析した。モデル化合物としてβーlactam抗生物質を選んだが、これらの薬物に対するレセプタ-(輸送蛋白)が、血液脳関門に存在することが、申請者らの研究室の実験結果として示唆されている。実験には、非代謝性抗生物質セフォジジムを用い、(1)静脈内投与後の抗生物質の脳細胞外液中濃度、脳脊髄液中濃度、(2)脳室内投与後の抗生物質の脳脊髄液中濃度を測定した。更に、この結果を速度論モデルにより解析することにより、モデルの妥当性について検討を加えた。この速度論モデルは、薬物の血液脳関門および血液脳脊髄液関門における透過性、脳細胞外液拡散性をパラメ-タとして含むものであり、中枢神経系の生理解剖学的知見に基づいている。このモデルの速度論過程を数式で表現し、算出された解を実測値に当てはめ計算したところ、良好な当てはめ曲線がえられ、更に算出されたパラメ-タも妥当な値をとった。この結果はモデルの妥当性を示すと共に、薬物の中枢内分布は、薬物固有のパラメ-タ値(血液脳関門透過性、脈絡叢輸送系、拡散定数)、および生理解剖学的パラメ-タ値(脳脊髄液の容積、脳脊髄液の産生速度、脳室上衣の表面積)を考慮することにより、正確に予測しうることを示唆している。更に、このモデルの考え方に基づき、in vitro単離脈絡叢を用いた取り込み実験の結果と、in vivo脳室内投与実験の結果を比較検討したところ、脈絡叢は、有機アニオン系薬物を脳脊髄液から血液へとくみ出す能力を備えていること、単離細胞を用いた実験が、in vivoを予測する上で有用なスクリ-ニング系になりうることが示された。 また、本モデルに基づき、simulation studyを行ったところ、血液脳脊髄液関門を介した血液から脳脊髄液へのfluxが存在する場合、存在しない場合に比べて、中枢内濃度が上昇する様子が定量的に示され、薬物の中枢デリバリ-を考える上での、血液脳脊髄液関門を介したル-トの有用性が示唆された。
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