• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 前のページに戻る

マクロファージ由来泡沫細胞の形成阻止:新規抗動脈硬化薬開発への応用

研究課題

研究課題/領域番号 02557094
研究種目

試験研究(B)

配分区分補助金
研究分野 生物系薬学
研究機関(社)北里研究所

研究代表者

大村 智  北里研究所, 所長 (90050426)

研究分担者 新井 洋由  東京大学, 薬学部, 助手 (40167987)
工藤 一郎  東京大学, 薬学部, 助教授 (30134612)
供田 洋  北里研究所, 生物機能研究所, 室長 (70164043)
奥田 重信  北里研究所, 研究部, 部長 (30013296)
研究期間 (年度) 1990 – 1992
研究課題ステータス 完了 (1992年度)
配分額 *注記
14,900千円 (直接経費: 14,900千円)
1992年度: 3,700千円 (直接経費: 3,700千円)
1991年度: 4,800千円 (直接経費: 4,800千円)
1990年度: 6,400千円 (直接経費: 6,400千円)
キーワードマクロファージ / 泡沫化 / ACAT / ACAT阻害剤 / アゾール系抗真菌剤 / ステロイド系阻害剤 / コレステロール / コレステロール輸送 / グリソプレニン / ピリピロペン / マクロファ-ジ / シクロデプシペプチド / 抗真菌剤 / 阻害剤 / パ-パクチン / コレステロ-ル / 細胞内輸送
研究概要

北里グループでは、マクロファージ泡沫化に深く関与するアシルCoAコレステロールアシル転移酵素(ACAT)を標的として1万株以上の微生物由来試料に探索研究を行った。その結果、いづれもカビ代謝産物としてパーパクチン、シクロデプシペプチド、グリソプレニン、ピリピロペン及びテルペンドールの新しい骨格を有する化合物を発見できた。特に、ピリピロペンのACAT阻害活性はnMレベルであり、現在まで知られる天然由来ACAT阻害剤の中で最も強力であった。その化学構造からコレステロールと拮抗すると予想される。ハムスターを用いた腸管からのコレステロール吸収阻害活性も認められたことから、他のin vivo系でも評価しその有効性を確認していきたい。さらにこれら阻害剤をリード化合物としてより初力の強い誘導体合成への発展も期待される。
東大グループでは、マウス腹腔マクロファージを人工リポソームで培養することにより泡沫化を惹起させる評価系を開発し、その泡沫化がリソール系抗真菌剤(ケトコナゾール、エコナゾール等)及びある種のステロール誘導体により特異的に阻害される事を見い出した。特に、ステロール骨格のC-17或いは20位にケト基を持つステロイドが、取り込んだコレステロールのリゾソームから小胞体への輸送を特異的に阻害する事実を見い出した。さらに、これらステロイド系阻害剤の作用が可逆的であることがわかり、コレステロールのリソソームからの輸送系を選択的に調べる評価系も作製する事に成功した。この系を用いることによりコレステロールのリソソームからの輸送には、リソソーム内の低pHが必須である事が明らかになった。ステロイド系阻害剤は、恐らくリソソーム膜に存在するプロトン濃度勾配を利用したコレステロール輸送システムに作用するものと考えられた。

報告書

(4件)
  • 1992 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1991 実績報告書
  • 1990 実績報告書
  • 研究成果

    (26件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (26件)

  • [文献書誌] TOMODA,H.et al.: "Glisoprenins,new inhibitors of ACAT produced by Gliocladium sp.FO-1513.I.Production,isolation and physico-chemical and biological properties." J.Antibiot.45. 1202-1206 (1992)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] NISHIDA,H.et al.: "Glisoprenins,new inhibitors of ACAT produced by Gliocladium sp.FO-1513.II.Structure elucidation of glisoprenins A and B." J.Antibiot.45. 1669-1676 (1992)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] TOMADA,H.et al.: "New cyclodepsipeptides,enniatins D,E and F,produced by Fusarium sp.FO-1305" J.Antibiot.45. 1207-1215 (1992)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] TOMADA,H.et al.: "Inhibition of acyl-CoA:cholesterol acyltrans-ferase activity by cyclodepsipeptide antibiotics." J.Antibiot.45. 1626-1632 (1992)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] OMURA,S.et al.: "Pyripyropenes,highly potent inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acgltransferase produced by Aspergillus fumigatus." J.Antibiot.46. (1993)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tomoda, H. et al.: "Glisoprenins, new inhibitors of ACAT produced by Gliocladium sp. FO-1513. I. Production, isolation and physico-chemical and biological properties." J. Antibiot. 45. 1202-1206 (1992)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nishida, H. et al.: "Glisoprenin, new inhibitors of ACAT produced by Gliocladium sp. FO-1513. II. Structure elucidation of glisoprenins A and B." J. Antibiot.45. 1669-1676 (1992)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tomoda, H. et al.: "New cyclodepsipeptides, enniatins D,E and F, produced by Fusarium sp. FO-1305." J. Antibiot.45. 1207-1215 (1992)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tomoda, H. et al.: "Inhibition of acyl-CoA : cholesterol acyl-transferase activity by cyclodepsipeptide antibiotics." J. Antibiot.45. 1626-1632 (1992)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Omura, S. et al.: "Pyripyropenes, highly potent inhibitors of acyl-CoA : cholesterol acyltransferase produced by Aspergillus fumigatus." J. Antibiot.46. (1993)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 供田 洋ら: "Glisoprenin,new in hibitors of ACAT produced by Gliocladium sp.FO.1513.I.Production,isolation and physico-chemical and biological properties." J.Antibiot.45. 1202-1206 (1992)

    • 関連する報告書
      1992 実績報告書
  • [文献書誌] 供田 洋ら: "New cyclodepsipeptides,enniatins D.E and F produced by Fusarium SP.FO-1305" J.Antibiot.45. 1207-1215 (1992)

    • 関連する報告書
      1992 実績報告書
  • [文献書誌] 供田 洋ら: "Inhibition of ACAT activity by cyclodepsipeptide antibiotics." J.Antibiot.45. 1626-1632 (1992)

    • 関連する報告書
      1992 実績報告書
  • [文献書誌] 西田 博之ら: "Glisoprenin,new inhibitors of ACAT II.Structure elucidation of qlisoprenins A and B" J.Antibiot.45. 1669-1676 (1992)

    • 関連する報告書
      1992 実績報告書
  • [文献書誌] 大村 智ら: "Pyripyropenes,highly potent in hibitors of ACAT produced by Aspergillus fumigatus" J.Antibiot. 46. (1993)

    • 関連する報告書
      1992 実績報告書
  • [文献書誌] 西田 博之 ら: "Biosynthesis of Purpactin A" J.Org.Chem.57. 1271-1274 (1992)

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] 供田 洋 ら: "New cyclo depsipeptides,enniatins D,E and F,produced by Fusarium sp.FO-1305" J.Antibiot.

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] 供田 洋 ら: "Inhibition of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase activity by cyclodepsipeptide antibiotics" Biochim.Biophys.Acta.

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] 大村 智 ら: "Glisoprenins,new inhibitors of acyl-CoA:cholesterol aeyltransferase,produced by Gliocladium sp.Fo-1513.I.production,isolation and physico-chemical and biological properties" J.Antibiot.

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] 西田 博之 ら: "Glisoprenins,new inhibitors of acyl-CoA:cholesterol aeyltransferase,produced by Gliocladium sp.Fo-1513.I.production,isolation and physico-chemical and biological properties II Structure elucidation of glisoprenins" J.Antibiot.

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] 佐藤 雄治 ら: "ラット肝ビタミンE結合タンパク質の精製と性状" FEBS Lett.288. 41-45 (1991)

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] 供田 洋 ら: "Purpactins,new inhibitors of acylーCoA:dholesterol acytransferase produced by <Penicillium>___ー <pur>___ー <purogenum>___ー.I.Production,isolation and physicoーchemical and biological properties." Journal of Antibiotics. 44. 136-143 (1991)

    • 関連する報告書
      1990 実績報告書
  • [文献書誌] 西田 博之 ら: "Purpactins,new inhibitors of acylーCoA:dholesterol acytransferase produced by <Penicillium>___ー <pur>___ー <purogenum>___ー.II.Structure elucidation of purpactins A,B and C." Journal of Antibiotics. 44. 144-151 (1991)

    • 関連する報告書
      1990 実績報告書
  • [文献書誌] 西田 博之 ら: "Purpactins,new inhibitors of acylーCoA:dholesterol acytransferase produced by <Penicillium>___ー <pur>___ー <purogenum>___ー.III.Chemical modification of purpactin A." Journal of Antibiotics. 265. 5226-5231 (1990)

    • 関連する報告書
      1990 実績報告書
  • [文献書誌] 西川 喜代孝 ら: "マクロファ-ジにおける中性脂質の蓄積機構の解明"

    • 関連する報告書
      1990 実績報告書
  • [文献書誌] 佐藤 雄治 ら: "マクロファ-ジにおける外来性コレステロ-ルの代謝過程におけるコレステロ-ルの構造の特異性"

    • 関連する報告書
      1990 実績報告書

URL: 

公開日: 1990-04-01   更新日: 2016-04-21  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi