| 研究課題/領域番号 |
02557101
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| 研究種目 |
試験研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
応用薬理学・医療系薬学
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
大塚 正徳 東京医科歯科大学, 医学部, 教授 (60013801)
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| 研究分担者 |
寺尾 秦次 武田薬品工業, 創薬研究本部, 部長
鈴木 秀典 東京医科歯科大学, 医学部, 助手 (30221328)
吉岡 耕一 東京医科歯科大学, 医学部, 助教授 (00143579)
柳澤 光彦 東京医科歯科大学, 医学部, 講師 (90159252)
斎藤 公司 (斉藤 公司) 東京医科歯科大学, 医学部, 助教授 (20002082)
寺尾 泰次 武田薬品工業, 化学研究所, 所長
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| 研究期間 (年度) |
1990 – 1992
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| 研究課題ステータス |
完了 (1992年度)
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| 配分額 *注記 |
9,600千円 (直接経費: 9,600千円)
1992年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
1991年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
1990年度: 5,200千円 (直接経費: 5,200千円)
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| キーワード | サブスタンスP / タキキニン受容体 / タキキニン拮抗薬 / 摘出脊髄標本 / 分子モデリング / GABA / ヒスタミン / アセチルコリン / IM-9細胞 / ニューロキニンA / PCR / タキキニン受容体拮抗薬 / ラジオレセプタ-アッセイ / 抗ムスカリン作用 |
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| 研究概要 |
タキキニン拮抗作用を持つ非ペプチド性薬物を開発するため、幼若ラット脊髄を用いたアッセイ系を開発し、分子モデリングシステムにより合成された化合物についてスクリーニングした。
1)生後1-5日令のラットから脊髄に伏在神経を介して後肢皮膚の一部がつながった摘出脊髄・伏在神経・皮膚標本を開発した。CapsaicinやKClを皮膚の灌流槽に短時間適用すると前根から20-43秒間続く脱分極反応が記録され、この応答はタキキニン拮抗薬によって抑制された。
電気生理的実験とほぼ同じ条件で、各種刺激により放出されるアミノ酸およびアセチルコリンをHPLCを用いて定量する系を開発した。タキキニンで刺激すると、アミノ酸やAChの放出量が増加したが、両者はその放出機構が著しく異なることが明らかになった。
2)新生ラット脊髄中のタキキニン受容体は末梢組織のタキキニン受容体とは薬理学的性質が明らかに異なり、NKA及びseptideに感受性を持ち、NK-1アンタゴニストで拮抗されるような受容体サブタイプが存在することが示唆された。一方、SPによるGABA放出はSPによる肥満細胞からのヒスタミン遊離作用で見られる性質と著しく似通っていることがわかった。
3)分子モデリング法で解析、設計し合成した化合物のいくつかは、スクリーニングの第一段階として用いた、ラット前脳、IM-9細胞株で高親和性を示し、サブスタンスPによるモルモット腸管収縮を抑制したが、ラット脊髄前根の脱分極には効果がなかった。以上のように現在の時点では、脊髄タキキニン受容体に対する特異性の高いアンタゴニストは見つかっていない。この理由の一つとして、先に述べたように、中枢に存在するタキキニン受容体が、末梢組織の受容体と薬理学的に性質を異にしている可能性がある。今後は組織特異性や種特異性を考慮して、さらにスクリーニングを進めたいと考えている。
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