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シトルリン血症におけるアルギニノコハク酸合成酵素異常の分子病理

研究課題

研究課題/領域番号 02670126
研究種目

一般研究(C)

配分区分補助金
研究分野 病態医化学
研究機関鹿児島大学

研究代表者

小林 圭子  鹿児島大学, 医学部, 講師 (70108869)

研究分担者 荒川 裕之  鹿児島大学, 医学部, 助手 (40212617)
佐伯 武頼  鹿児島大学, 医学部, 教授 (10056070)
友村 美根子  鹿児島大学, 医学部, 助手 (30217559)
研究期間 (年度) 1990 – 1991
研究課題ステータス 完了 (1991年度)
配分額 *注記
2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
1991年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
1990年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
キーワードシトルリン血症 / アルギニノコハク酸合成酵素欠損症 / 尿素サイクル酵素異常症 / 臓器特異的発現異常 / Homozygosity mapping / RFLP解析 / RFLP 解析 / in vitro発現系 / PCR / compound heterozygote / 臓器特異的異常
研究概要

シトルリン血症は尿素サイクルの酵素であるアルギニノコハク酸合酵素(ASS)の異常に基づく代謝性疾患であり、新生児小児発症と成人発症の2つに大別される。前者のASS欠損は全身性であるが、後者は肝臓持異的ASS欠損を示す。新生児小児発症における9種類の一塩基置換はすべて翻約領域内のアミノ酸置換であり、その大部分は種を越えて保存されているアミノ酸残基での変異であった。以上の変異が病因となり得るか否かの確認のため、方異cDNAを細胞で発現させた。5種類の変異はすべてASS活性が検出限界以下であり、そのうち3種はASSーCRMが検出された。症例のほとんどは複合ヘテロ接合体であった。そこで1つの変異からなるホモ四量体または2種の変異からなるヘテロ四量体を形成させ、酵素活性や蛋白構造に与える影響をさらに検討している。一方、成人発症では肝ASS蛋白は低下しているが、肝ASSmRNAはほぼ正常レベル存在する。しかもその塩基配列に変異は認められない。肝特異的ASS蛋白の低下はどのような機序で起こるのか。1つの可能性として翻訳段階で調節する因子(アンチセンスRNAやRNA結合蛋白)の存在有無を検討したが、ポジティブな結果は得られなかった。我々はこの10年間で80例の成人発症患者を解析してきたが、その血族結婚率は約20%であり、一般集団の率(1〜3%)と比べるとはるかに高い値を示す。このことは成人型シトルリン血症も常染色体劣性の遺伝病であることを示唆している。血族結婚のある一家系でのRFLP解析の結果、患者のハプロタイプはヘテロ接合体を示した。またASS遺伝子の1つのRFLPを用いて、homozygosity mappingを行ったところ、血族結婚を示す11症例において8例はホモ接合体を、3例はヘテロ接合体を示した。これは成人発症の病因がASS遺伝子上にない可能性を示しており、さらに検討を加えている。

報告書

(3件)
  • 1991 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1990 実績報告書
  • 研究成果

    (36件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (36件)

  • [文献書誌] Keiko Kobayashi: "Heterogeneity of mutations in argininosuccinate synthetase causing human cirullinemia." J.Biol.chem.265. 11361-11367 (1990)

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      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 小林 圭子: "先夭性代謝異常症の遺伝子解析と診断" 医学のあゆみ. 153. 522-527 (1990)

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  • [文献書誌] Keiko Kobayashi: "Benign missense variations in the cystic fibrosis gene." Am.J.Hum.Genet.47. 611-615 (1990)

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  • [文献書誌] 神代 龍吉: "肝移値を受けた成人型シトルリン血症の1症例" 肝・胆・膵. 20. 843-849 (1990)

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  • [文献書誌] 小林 圭子: "シトルリン血症" 肝疾患研究の進歩. 6. 124-133 (1990)

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  • [文献書誌] Keiko Kobayashi: "Additional mutations in argininosuccinate synthetase causing citrullinemia." Mol.Biol.Med.8. 95-100 (1991)

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  • [文献書誌] 小林 圭子: "尿素サイクル異常症の分子遺伝学" 代謝. 28. 811-821 (1991)

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  • [文献書誌] Osamu Nukada: "A case of citrullinemia with abnormal messenger RNA for Argininosuccinate synthetase." Acta Paediatr.Jpn.33. 672-677 (1991)

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  • [文献書誌] 小林 圭子: "嚢胞性線維症のDNA解析と遺伝子診断" 臨床病理. 39. 1057-1064 (1991)

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  • [文献書誌] 小林 圭子: "尿素サイクル異常症(シトルリン血症)" Current Laboratory Medicine(最新検査). 9. 430-434 (1992)

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  • [文献書誌] masahisa Horiuchi: "Carnitine administration to juvenile visceral steatosis mice corrects the suppressed expression of urea cycle enzymes by normalizing their transcription." J.Biol.chem.267. (1992)

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  • [文献書誌] Keiko Kobayashi: "Simultaneous detection of Mutant gene and transgene in ornithine transcarbamylase (OTC)-deficient,spf-ash mice introduced rat OTC gene." J.Inherit.Metab.Dis.(1992)

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  • [文献書誌] 小林 圭子: "染色体異常症候群IIIー分子病" 診断と治療社, 500 (1992)

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  • [文献書誌] Keiko Kobayashi: "Heterogeneity of mutations in argininosuccinate synthetase causing human citrullinemia" J. Biol. Chem.265. 11361-11367 (1990)

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  • [文献書誌] Keiko Kobayashi: "DNA analysis and diagnosis of inherited metabolic disease" Igakunoayumi. 153. 522-527 (1990)

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  • [文献書誌] Keiko Kobayashi: "Citrullinemia" Advance in Liver Diseases. 6. 124-133 (1990)

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  • [文献書誌] Ryukichi Kumashiro: "A case report of liver transplanted adult citrullinemia" Kan Tan Sui. 20. 843-849 (1990)

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      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Keiko Kobayashi: "Additional mutations in argininosuccinate synthetase causing citrullinemia." Mol. Biol. Med.8. 95-100 (1991)

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  • [文献書誌] Keiko Kobayashi: "Molecular genetics of urea cycle enzyme deficiency" Taisha. 28. 811-821 (1991)

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      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Osamu Nukada: "A case of citrullinemia with abnormal messenger RNA for argininosuccinate synthetase." Acta Paediatr. Jpn.33. 672-677 (1991)

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      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Keiko Kobayashi: "DNA analysis and gene diagnosis of cystic fibrosis" Jpn. J. Clin. Pathol.39. 1057-1064 (1991)

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      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Keiko Kobayashi: "Urea cycle enzyme deficiency (citrullinemia)" Curr. Lab. Med.9. 430-434 (1992)

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      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Masahisa Horiuchi: "Carnitine administration to juvenile visceral steatosis mice corrects the suppressed expression of urea cycle enzymes by normalizing their transcription." J. Biol. Chem.267. (1992)

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      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Keiko Kobayashi: "Simultaneous detection of mutant gene and transgene in ornithine transcarbamylase (OTC)-deficient, spf-ash mice introduced rat OTC gene" J. Inherit. Metab. Dis.(1992)

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      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Keiko kobayashi: "Additional mutations in argininosuccinate synthetase causing citrullinemia." Mol.Biol.Med.8. 95-100 (1991)

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] 小林 圭子: "尿素サイクル異常症の分子遺伝学" 代謝. 28. 811-821 (1991)

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] Osamu Nukada: "A case of citrullinemia withd abnormal messenger RNA for argininosuccinate synthetase." Acta Paediatr.Jpn.33. 672-677 (1991)

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] 小林 圭子: "尿素サイクル異常症(シトルリン血症)" Current Laboratory Medicine(最新検査). 9. 430-434 (1992)

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] Masahisa Horiuchi: "Carnitine administration to juvenile visceral steatosis mice corrects the suppressed expression of urea cycle enzymes by normalizing their transcription." J.Biol.Chem.267. (1992)

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] Keiko Kobayashi: "Simultaneous detection of mutant gene and transgene in ornithine transcarbamylase(OTC)ーdeficient,spfーash mice introduced rat OTC gene." J.Inherit.Meteb.Dis.(1992)

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] 小林 圭子: "染色体異常症候群IIIー分子病" 診断と治療社, 500 (1992)

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] Keiko Kobayashi et al.: "Heterogeneity of mutations in argininosuccinate synthetase causing human citrullinemia." J.Biol.Chem.265. 11361-11367 (1990)

    • 関連する報告書
      1990 実績報告書
  • [文献書誌] 小林 圭子ら: "先天性代謝異常症の遺伝子解析と診断" 医学のあゆみ. 153. 522-527 (1990)

    • 関連する報告書
      1990 実績報告書
  • [文献書誌] 小林 圭子ら: "シトルリン血症" 肝疾患研究の進歩. 6. 124-133 (1990)

    • 関連する報告書
      1990 実績報告書
  • [文献書誌] 神代 龍吉ら: "肝移植を受けた成人型シトルリン血症の1症例" 肝胆膵. 20. 843-849 (1990)

    • 関連する報告書
      1990 実績報告書
  • [文献書誌] Keiko Kobayashi et al.: "Additional mutations in argininosuccinate synthetase causing citrullinemia." Mol.Biol.Med.(1991)

    • 関連する報告書
      1990 実績報告書

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公開日: 1990-04-01   更新日: 2016-04-21  

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