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リポソームによる細胞内薬物送達システムの開発

研究課題

研究課題/領域番号 02670981
研究種目

一般研究(C)

配分区分補助金
研究分野 物理系薬学
研究機関徳島大学

研究代表者

際田 弘志  徳島大学, 薬学部, 教授 (50120184)

研究分担者 杉山 雄一  東京大学, 薬学部, 教授 (80090471)
原島 秀吉  徳島大学, 薬学部, 助教授 (00183567)
研究期間 (年度) 1990 – 1992
研究課題ステータス 完了 (1992年度)
配分額 *注記
2,400千円 (直接経費: 2,400千円)
1992年度: 600千円 (直接経費: 600千円)
1991年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
1990年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
キーワード薬物送達システム / リポソーム / マクロファージ / ライソゾーム / オプソニン / 補体レセプター / 薬物速度論 / リポソ-ム / 細胞内運命 / DDS / クリアランス / 補体
研究概要

リポソームの薬物担体としての可能性はこれまでに種々の角度から検討され、特に肝臓での取込過程に関する研究は数多い。しかしながら、細胞内での挙動に関してはライソゾームに移行し、崩壊されるという"常識"のもとに、研究はほとんど行なわれていない。さらに、ライソゾームへの移行を回避するなど、細胞内移行性をコントロールする試みは皆無に等しい。リポソームに高分子化合物を内封して標的部位に送達してその薬理効果を期待する時、第一に、リポソームを細胞に選択的にターゲッティングするにはどのようなリポソームを用いるべきか、第二に、細胞内に取込まれた後、ライソゾームへの取込を回避する必要のある化合物とその必要のない化合物でのリポソームをどのように選択すべきか、という課題に答える必要がある。本研究はこれらの課題に答えるための細胞内分布過程までを考慮したリポソームによる肝臓への薬物送達システムの開発を目的とした。
細胞内の過程を解析する前に、まず、取込過程に関して、リポソームの粒子径、投与量、表面修飾の効果等について検討した。肝還流系で、リポソームの粒子径に依存してオプソナイズされることが明らかとなった。投与量に関しては、リポソームの肝臓の取込過程にみられる飽和性は従来のミカエリスメンテンの速度過程には従わず、取込量に依存して取込クリアランスが減少することを見いだした。表面修飾の効果については、マンノース修飾リポソームはマンノースレセプターを介してではなく、補体レセプターを介して取込まれることが明らかとなった。次に、ライソゾームでのリポソームの分解過程を定量的に評価する方法を開発した。リポソームの細胞内分解のマーカーは ^<125>I-アルブミンを用いた。この方法により、細胞系では腹腔マクロファージ、全身系では肝臓と脾臓におけるリポソームの分解過程を測定することができた。これらのタイムコースをさらに速度論解析することにより、分解過程の定量化にも成功した。今後、リポソームの取込過程と細胞内運命の間にどのような関係があるかを解明し、有効な細胞内ターゲッティングシステムの開発を行なっていく予定である。

報告書

(4件)
  • 1992 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1991 実績報告書
  • 1990 実績報告書
  • 研究成果

    (25件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (25件)

  • [文献書誌] Kouichi Funato et al.: "Contribution of complement system on destabilization of liposomes composed of hydrogenated egg phosphatidylcholine in rat fresh plasma" Biochim.Biophys.Acta. 1103. 198-204 (1992)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hideyoshi Harashima et al.: "Non-Michaelis-Menten Type Hepatic Uptake of Liposomes in the Rat" J.Pharm.Pharmacol.44. 707-712 (1992)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Chikamasa Yamashita et al.: "Potential Value of Cetylmannoside Liposomes as Carriers of Macrophage Activators to Human Blood Monocytes" Jpn.J.Cancer Res.82. 569-576 (1991)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Chikamasa Yamashita et al.: "Emhancing effect of cetylmannoside on targeting of liposomes to Kupffer cells in rats" Int.J.Pharm.70. 225-233 (1991)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yoshihiro Kume et al.: "Saturable,Non-Michaelis-Menten Uptake of Liposomes by the Reticuloendothelial System" J.Pharm.Pharmacol.43. 162-166 (1991)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hideki Tsuji et al.: "Targeting of Liposomes Surface-Modified with Glycyrrhizin to the liver.I.Preparation and Biological Disposition" Chem.Pharm.Bull.39. 1004-1008 (1991)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kouchi Funato et al: "Contribution of complement system on destabilization of liposomes composed of hydrogenated egg phosphatidylcholine in rat fresh plasma" Biochim.Biophys.Acta. 1103. 198-204 (1992)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hideyoshi Harashima et al: "Non-Michaelis-Menten Type Hepatic Uptake of Liposomes in the Rat" J.Pharm.Pharmacol. 44. 707-712 (1992)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Chikamasa Yamashita et al: "Potential Value of Cetylmannoside Liposomes as Carriers of Macrophage Activators to Human Blood Monocytes" Jpn.J.Cancer Res. 82. 569-576 (1991)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Chikamasa Yamashita et al: "Emhancing effect of cetylmannoside on targeting of liposomes to kupffer cells in rats" Int.J.Pharm. 70. 225-233 (1991)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yoshihiro Kume et al: "Saturable,Non-Michaelis-Menten Uptake of Liposomes by the Reticuloendothelial System" J.Pharm.Pharmacol. 43. 162-166 (1991)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hideki Tsuji et al: "Targeting of Liposomes Surface-Modified with Glycyrrhizin to the liver.I.Preparation and Biological Disposition" Chem.Pharm.Bull. 39. 1004-1008 (1991)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kouichi Funato et al.: "Contribution of complement system on destabilization of liposomes composed of hydrogenated egg phosphatidylcholine in rat fresh plasma" Biochim. Biophys. Acta. 1103. 198-204 (1992)

    • 関連する報告書
      1992 実績報告書
  • [文献書誌] Hideyoshi Harashima et al.: "Non‐Michaelis‐Menten Type Hepatic Uptake of Liposomes in the Rat" J. Pharm. Pharmacol.44. 707-712 (1992)

    • 関連する報告書
      1992 実績報告書
  • [文献書誌] Chikamasa Yamashita et al.: "Potential Value of Cetylmannoside Liposomes as Carriers of Macrophage Activators to Human Blood Monocytes" Jpn. J. Cancer Res.82. 569-576 (1991)

    • 関連する報告書
      1992 実績報告書
  • [文献書誌] Chikamasa Yamashita et al.: "Emhancing effect of cetylmannoside on targeting of liposomes to Kupffer cells in rats" Int. J. Pharm.70. 225-233 (1991)

    • 関連する報告書
      1992 実績報告書
  • [文献書誌] Yoshihiro Kume et al.: "Saturable,Non-Michaelis‐Menten Uptake of Liposomes by the Reticuloendothelial System" J. Pharm. Pharmacol.43. 162-166 (1991)

    • 関連する報告書
      1992 実績報告書
  • [文献書誌] Hideki Tsuji et al.: "Targeting of Liposomes Surface‐Modified with Glycyrrhizin to the liver. I. Preparation and Biological Dispostion" Chem. Pharm. Bull.39. 1004-1008 (1991)

    • 関連する報告書
      1992 実績報告書
  • [文献書誌] Kouichi Funato: "Contribution of complement system on destabilization of liposomes composed of hydrogenated egg phosphatidylcholine in rat fresh plasma." Biochimicha Biophysica Acta. 1103. 198-204 (1992)

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] Hideyoshi Harashima: "NonーMichaelis Meuten Type Uptake of Liposomes:Evidence for AVC or Uptake Amount Pependency" J.Pharm.Pharmacol.

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] Hideyoshi Harashima: "Distinction between the Depletion of opsonins and Saturation of Uptake in the Dose Dependent Hepatic Uptake of Liposomes" Pharm.Res.

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] Hideyoshi Harashima: "In vivo Evaluation of the Effect of the Size and Opsonization on the Hepatic Extraction of Liposomes in Rats" Biopharm.Drug Disp.

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] Hideki Tsuji: "Targeting of liposomes surfaceーmodified with glycytrhizin to the Liver I Preparation and biological disposition" Chem.Pharm.Bull. 39. 1004-1008 (1991)

    • 関連する報告書
      1990 実績報告書
  • [文献書誌] Yoshihiro Kume: "Saturable NonーMichaelisーMenten uptake of liposomes by reticuloendothelial system" J.Pharm.Pharmacol. 43. 162-166 (1991)

    • 関連する報告書
      1990 実績報告書
  • [文献書誌] Chikamasa Yamashita: "Enhancing effect of cetylmannoside on targeting of liposomes to Kupffer cells in rats" Int.J.Pharmaceutics.

    • 関連する報告書
      1990 実績報告書

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公開日: 1990-04-01   更新日: 2016-04-21  

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