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慢性骨髄性白血病における急性転化の分子遺伝学研究-bcr/abl蛋白キナーゼ活性化transforming遺伝子の解析

研究課題

研究課題/領域番号 02671117
研究種目

一般研究(C)

配分区分補助金
研究分野 血液内科学
研究機関北海道大学

研究代表者

岡部 賓裕 (岡部 實裕)  北海道大学, 医学部附属病院, 助手 (40113534)

研究期間 (年度) 1990 – 1992
研究課題ステータス 完了 (1992年度)
配分額 *注記
2,400千円 (直接経費: 2,400千円)
1992年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
1991年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
1990年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
キーワード慢性骨髄性白血病 / 急性転化 / bcr / abl遺伝子 / ras遺伝子 / p53癌抑制遺伝子 / herbimycin A / antisense oligonucleotides / abl tyrosine kinase / 慢性骨髄性白血病(CML) / p53遺伝子 / ablチロシンキナ-ゼ / transforming遺伝子 / Herbimycin A / bcrーabl遺伝子 / fms遺伝子 / 癌抑制遺伝子
研究概要

慢性骨髄性白血病(CML)は数年に亘る慢性期を経て不可避的に急性転化に至るが、現在までの所、その機序は明らかにされておらず、また、急転を予防する有効な治療法は確立されていない。急転移行に関する分子遺伝学的解析では以下の点が明らかになった。サザン法、RT-PCR法によるbcr遺伝子の切断部位とbcr/abl結合様式の検討では、それらと急転との間に明らかな相関はみられなかった。しかし、急転細胞ではbcr/abl mRNAの増幅が確認された。trans-forming活性を有する発癌遺伝子の関与について、DNA transfection並びにPCR法により検討した。ras遺伝子の点突然変異による活性化が検出される急転症例が稀にみられた。一方、癌抑制遺伝子P53の構造異常や発現異常が骨髄球性急転症例において高頻度に検出された。以上の研究を通して、急転の一つの機序として、慢性期の腫瘍増殖の過程でP210bcr/abl発現の強い造血幹細胞クローンが漸次選択的に増加することに加えて、P53癌抑制遺伝子などの機能喪失(G1→S期導入監視機構の破綻)が促進的に作用する可能性が示唆された。
以上の研究成果より,BCR/ABL癌蛋白の特異的制御が新しい治療戦略として可能か否かについて検討を進めた。bcr/ablmRNAに相補的なantisense oligodeoxynucleotidesによるBCR/ABL癌蛋白の制御と抗腫瘍活性は不十分であり、化学修飾やdeliverysystemの開発が必要と考えられた。一方、BCR/ABL癌蛋白を標的として、tyrosine kinase阻害剤herbimycinAはPh^1陽性白血病細胞に特異性の高い抗腫瘍活性を示すことが、BCR/ABL遺伝子導入の応用系を含めて証明することが出来た。以上の成果は、欧米誌に論文や総説論文として発表した。

報告書

(4件)
  • 1992 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1991 実績報告書
  • 1990 実績報告書
  • 研究成果

    (28件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (28件)

  • [文献書誌] OKABE Mihiro: "Review article:New insight into oncoprotein-targeted anti-tumor effect" Leukemia and Lymphoma(in press). (1993)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] OKABE Mihiro: "BCR/ABL oncoprotein-targeted antitumor activity of antisense oligodeoxynucleotides complementary to bcr/abl mRNA and herbimycine A,an antagonist of protein tyrosine kinase." Leukemia and Lymphoma(in press). (1993)

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      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] OKABE Mihiro: "Effect of herbimycin A, an antagonist of tyrosine kinase,on bcr/abl oncoprotein-associated cell proliferations." Blood. 80. 1330-1338 (1992)

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      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] OKABE Mihiro: "Review article:Inhibitory anti-tumor effects of interleukin-4 on Philadelphia chromosom-positive acute lymphocytic leukemia and other hematopoietic malignancies." Leukemia and Lymphoma. 8. 57-63 (1992)

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      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] OKABE Mihiro: "Inhibitory effect of interleukin-4 on the in vitro growth of ph^1-positive actute-lymphoblastic leukemia cells." Blood. 78. 1574-1580 (1991)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] OKABE Mihiro: "Blast crisis accompanied with occurrence・of the point-mutational activation of N-ras proto-oncogene and the chromosomal abnormality inv(3q)in chronic myelogenous leukemia presenting thrombocytosis." Leukemia. 4. 381-382 (1990)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Mihiro Okabe: "Review article:New insight into oncoprotein-targeted antitumor effect." Leukemia and Lymphoma. (1993)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Mihiro Okabe: "BCR-ABL oncoprotein-targeted antitumor activity of antisense oligodeoxynucleotides complementary to bcr/abl mRNA and herbimycine A, an antagonist of protein tyrosine kinase:Inhibitory effects on in vitro growth of Ph^1-positive leukemia cells and bcr/abl oncoprotein-associated trans-formed cells." Luekemia and Lymphoma. (1993)

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      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Mihiro Okabe: "Effect of herbimycine A, and antagonist of tyrosine kinase, on bcr/abl oncoprotein-associated cell proliferations:Abrogative effect on the transformation of murine hematopoietic cells by transfection of a retroviral vector expressing oncoprotein P210 bcr/abl and preferential inhibition on Ph^1-positive leukemia cell growth." Blood. 80. 1330-1338 (1992)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Mihiro Okabe: "Review article:Inhibitory antitumor effects of interleukin-4 on Philadelphia chromosom-positive acute lymphocytic leukemia and other hematopoietic malignancies." Luekemia and Lymphoma. 8. 57-63 (1992)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Mihiro Okabe: "Inhibitory effect of interleukin-4 on the in vitro growth of Ph^1-positive acute lymphoblastic leukemia cells." Blood. 78. 1574-1580 (1991)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Mihiro Okabe: "Blast crisis accompanied with occurrence of the point-mutational activation of N-ras proto-oncogene and the chromosomal abnormality inv (3q) in chronic myelogenous leukemia presenting thrombocytosis." Leukemia. 4. 381-382 (1990)

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    • 関連する報告書
      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Okabe Mihiro: "Review article:New aspects of oncoprotein‐targeted antitumor effect." Leukemia and Lymphoma. (1993)

    • 関連する報告書
      1992 実績報告書
  • [文献書誌] Okabe Mihiro: "BCR/ABL oncoprotein‐targeted antitumor activity of antisense oligodeoxynucleotides complementary to bcr/abl mRNA and herbimycine A,an antagonist of protein tyrosine kinase." Leukemia and Lymphoma. (1993)

    • 関連する報告書
      1992 実績報告書
  • [文献書誌] 黒沢 光俊: "アンチセンス法による自家骨髄のパージングの可能性" ディオ メディカ. (1993)

    • 関連する報告書
      1992 実績報告書
  • [文献書誌] 岡部 實裕: "慢性骨髄性白血病における急性転化の分子遺伝学的研究" 北海道医学会誌. (1993)

    • 関連する報告書
      1992 実績報告書
  • [文献書誌] Okabe Mihiro: "Effect of herbimycine A,an antagonist of tyrosine kinase,on bcr/abl oncoprotein‐associated cell proliferations." Blood. 80. 1330-1338 (1992)

    • 関連する報告書
      1992 実績報告書
  • [文献書誌] Okabe Mihiro: "Review article:Inhibitory anti‐tumor effects of interleukin‐4 on Philadelphia chromosome‐positive acute lymphocytic leukemia and other hematopoietic malignancies." Luekemia and Lymphoma. 8. 57-63 (1992)

    • 関連する報告書
      1992 実績報告書
  • [文献書誌] 森岡 正信,岡部 實裕: "Ph^1陽性ALLの臨床病態と予後" 臨床血液. 32. 354-360 (1991)

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] 国枝 保幸,岡部 實裕: "CML,ALLにおけるbcr再構成とbcr/abl遺伝子の発現" 臨床血液. 32. 623-628 (1991)

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] 岡部 實裕 他: "Ph^1陽性白血病の分子生物学:bcr/abl遺伝子研究の新展開と臨床病態解析への応用" 医学のあゆみ. 158. 309-313 (1991)

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] Mihiro OKABE et al: "Inhibitory effect of interleukinー4 on the in vitro growth of Ph^1ーpositive acute lymphoblastic leukemia cells" Blood. 78. 1574-1580 (1991)

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] Mihiro OKABE: "Blast crisis accompanied with occurrence of the pointーmutational activation of Nーras protoーoncogene and the chromosomal abnormality inv(3q)in chronic myelogenous leukemia presenting thromlocytosis" Leukemia. 4. 381-382 (1990)

    • 関連する報告書
      1990 実績報告書
  • [文献書誌] Toshio Higa: "In vitro differentiation to monocytoid lincage of aniw ph^1ーpositive ALL cell line presenting the breakpoint on berー2" Leukemia.

    • 関連する報告書
      1990 実績報告書
  • [文献書誌] Mihiro OKABE: "Establishment and characterization of a CML crisisーderived cell line(MC3)contnining alteration of p53 gene" submitted.

    • 関連する報告書
      1990 実績報告書
  • [文献書誌] Mihiro OKABE: "Abnormal expressions of p53 gene in blastic crisis of chronic myelogenous leukemia" Submitted.

    • 関連する報告書
      1990 実績報告書
  • [文献書誌] 国枝 保幸: "Ph^1陽性白血病におけるbcrーabl遺伝子再構成と発現" 日本臨床血液学会誌. (1991)

    • 関連する報告書
      1990 実績報告書
  • [文献書誌] 岡部 實裕: "cーabl遺伝子とPh^1陽性白血病におけるbcrーabl融合遺伝子" 日本臨床 特集:癌遺伝子.癌抑制遺伝子. 48. 1697-1705 (1990)

    • 関連する報告書
      1990 実績報告書

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公開日: 1990-04-01   更新日: 2016-04-21  

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