| 研究概要 |
悪性腫瘍の転移を変成するためには,脈管内への播種,脈管内から標的臓器実質への侵入の二段階で内皮細胞下の基底膜を浸潤,貫通しなければならない。我々の開発による再構成基底膜(matrigel)を用いたin vitroinvasion assayを用い,基底膜浸潤の分子機構の解明を試みた。基底膜浸潤は大きくの基底膜への接着,(2)酵素的破壊,(3)実質方向への迷入,の3つのプロセスに分けられる。我々はまず,ヒト線維肉腫細胞では,最初の接着の段階で,基底膜内糖蛋白lamininの4つのアミノ酸配列部位(YIGSR,PDSGR,RGP,IKVAV)及びtypelv collagenに接着することを明らかにした。次に,腫瘍細胞のlamininとの接着が引金になり,typelv collagehaseが分泌され,基底膜が破壊されることを証明した。さらに,本来は転移のバリヤーである基底膜の構成成分(特にその中でlaminin)が,腫瘍細胞の接着,酵素の放出,運動性,増殖能といった転移に必要な形質を全く助長する例通をもつことを証明した。invitro invasion aesayは,腫瘍細胞の基底膜浸潤のブロッカーの検出にも有用であった。CAMPアナログ,人工ペプチドYIGSRは,invasion assayで基底膜浸潤を抑制し,更に動物実験でも転移をブロックすることが明らかになった。我々の用いたinvasion assayは臨床材料の浸潤能移走にも使用可能であった。腫瘍の摘出標本あるいは生検材料から,primay cultviveを作製し,invasionassayにかけると,悪性腫瘍では,程度の差こそあれ全く浸潤能を示し,正常皮フ由来の線維芽細胞などは浸潤能を示さなかった。生命予後との相関などの判定には,更にデータの集積を要する。さらに,基底膜構成成分がintroで腫瘍細胞の増殖を促進する点にヒントをえて,腫瘍細胞を基底膜抽出物(matrigel)に浮遊させてヌードマウス皮下に移植すると,腫瘍のヌードマウス可移植率が促進されることを発見した。可移植率が低いことが問題となっているヌードマウスを用いた,ヒト腫瘍の実験の福音となると思う。
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