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発がんプロモ-ションの機構とその阻害

研究課題

研究課題/領域番号 03151073
研究種目

がん特別研究

配分区分補助金
研究機関国立がんセンター

研究代表者

藤木 博太  国立がんセンター研究所, がん予防研究部, 部長 (60124426)

研究分担者 上村 大輔  静岡大学, 教養部, 助教授 (00022731)
深見 泰夫  神戸大学, 遺伝子実験施設, 助教授 (00156746)
橋本 祐一  東京大学, 応用微生物研究所, 助教授 (90164798)
野瀬 清  東京大学医科学研究所, 癌細胞, 助教授 (70012747)
大内 和雄  東北大学薬学部, 病態生化学, 教授 (20006357)
研究期間 (年度) 1989 – 1991
研究課題ステータス 完了 (1991年度)
配分額 *注記
20,000千円 (直接経費: 20,000千円)
1991年度: 20,000千円 (直接経費: 20,000千円)
キーワードプロティンフォスファタ-ゼ / オカダ酸 / オカダ酸クラス発がんプロモ-タ- / アラキドン酸 / JE遺伝子 / ミクロチスチン / TRE / プロテインキナ-ゼC
研究概要

オカダ酸はプロテインフォスファタ-ゼ1と2Aの活性を阻害して作用する、新しい作用機構をもつ発がんプロモ-タ-である。オカダ酸と同様にプロテインフォスファタ-ゼ活性の阻害作用をもつオカダ酸クラス化合物について検討を進めた。アオコに含まれるミクロチスチンは、強力な肝発がんプロモ-タ-であることが証明された。ジエチルニトロサミンでイニシエ-トしたラットに、週2回、ミクロチスチンLRを腹腔内に投与、3週で肝部分切除を加え、8週で肝のGSTーP陽性巣を検討した。コントロ-ル群に比較し、著名なGSTーP陽性巣の増加が認められた。したがって、オカダ酸クラス発がんプロモ-タ-の作用機構は、広く、いろいろな臓器の発がんに適応できることが示された。NIH3T3細胞に、活性型ras遺伝子を導入した細胞とNIH3T3細胞は発がんプロモ-タ-に対し、異なった反応を示した。導入細胞ではアラキドン酸の遊離は低いが、プロスタグランジンE_2の産生量は非常に高いことが見出された。発がんプロモ-タ-に対し導入細胞は、シクロオキシゲナ-ゼの活性が異常に亢進することを示唆した。この結果は、発がんプロモ-タ-の作用機構の解明に非常に重要である。又、JE遺伝子の上流に結合する因子は、TPA処理により活性化された。結合するDNAの塩基配列を決定すると、TTACTCAであり、TREとよく類似していた。TPAの受容体はプロテインキナ-ゼCでなく、それ自身が発がんプロモ-タ-の結合により機能修飾を受ける転写制御因子であることの仮説の基に研究を進めた。現在、6種類の結合蛋白質(TBP)を見出した。その一つTBPー2は細胞中で、熱ショック蛋白質、hsp90と複合体を形成して存在し、発がんプロモ-タ-と結合すると、速やかに核内に移行することが見出された。発がんプロモ-タ-の作用機構は予想以上に複雑である。

報告書

(1件)
  • 1991 実績報告書
  • 研究成果

    (27件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (27件)

  • [文献書誌] Nishiwaki,S.,Fujiki,H.et al.: "Rapid purification of protein phosphatase 2A from mouse brain by microcystin-affinity chromatography" FEBS LETT.279. 115-118 (1991)

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] Sakai,A.,and Fujiki,H.: "Promotion of BALB/3T3 cell transformation by okadaic acid class of tumor promoters,okadaic acid and dinophysistoxin-1" Jpn.J.Cancer Res.82. 518-523 (1991)

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] Matsunaga,S.,Fujiki,H.et al.: "Calyculins E,F,G,and H,additional inhibitors of protein phosphatases 1 and 2A,from the marine sponge Discodermia Calyx" Great Britain. 47. 2999-3006 (1991)

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] Nishiwaki,S.,Fujiki,H.et al.: "Pendolmycin,a new tumor promoter of the teleocidin A class on skin of CD-1 mice" Jpn.J.Cancer Res.82. 779-783 (1991)

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] Yatsunami,J.,Fujiki,H.et al.: "Vimentin is hyperphosphorylated in primary human fibroblasts treated with okadaic acid" Biochem.Biophys.Res.Commun.177. 1165-1170 (1991)

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] Nishiwaki-Matsushima,R.,Fujiki,H.et al.: "Structure-function relationships of microcystins,liver tumor promoters,in interaction with protein phosphatase" Jpn.J.Cancer Res.82. 993-996 (1991)

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] Fujiki,H.,Suganuma,M.et al.: "Mechanisms of action of okadaic acid class tumor promoters on mouse skin" Environmental Health Perspectives. 93. 211-214 (1991)

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] Tsang,S.S.,Fujiki,H.et al.: "Cell transformation induced by bovine papillomavirus DNA as an assay for tumor promoters and chemopreventive agents" Cancer Detection and Prevention. 15. 423-428 (1991)

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] Yatsunami,J.,Fujiki,H.et al.: "Binding competition of okadaic acid derivatives to anti-okadaic acid antibody" Toxocon. 29. 1409-1412 (1991)

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] Nose,K.,Shibanuma,M.et al.: "Transcrptional activation of early-response genes by hydrogen peroxide in a mouse osteoblastic cell line" Eur.J.Biochem.201. 99-106 (1991)

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] Shibanuma,M.Nose,K.et al.: "Release of H_2O_2 and phosphorylation of 30 kDa protein as early responses of cell cycle-dependent inhibition of DNA synthesis by TGβ_1" Cell Growth & Differentiation. 2. 583-591 (1991)

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] Shibanuma,M.,Nose,K.et al.: "Isolation of a gene encoding a pupative leucine zipper structure that is induced by transforming growth factor β_1 and other growth factors" J.Biol.Chem.

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] Hashimoto,Y.and Shudo,K.: "Cytosolic-nuclear tumor promoter-specific binding protein.Association with the 90-kDa heat shock protein and translocation into nuclei by treatment with 12-O-tetradecanoylphorbol 13-acetate" Jpn.J.Cancer Res.82. 665-675 (1991)

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] Hashimoto,Y.: "Retinobenzoic acids and nuclear retinoic acid receptors" Cell Struct.Funct.16. 113-123 (1991)

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] Shinazawa,R.,Hashimoto,Y.et al.: "Flourescent and photoaffinity labeling probes for retinoic acid receptors" Biochem.Biophys.Res.Comm.179. 259-265 (1991)

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] Shimazawa,R.,Hashimoto,Y.et al.: "Flourescent probes for retinoic acid receptors:Molecular measures for the ligand binding pocket" Biochem.Biophys.Res.Comm.180. 249-254 (1991)

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] Sahara,S.,Fukami,Y.et al.: "Characterization of protein kinase C in Xenopus oocytes" Biochem.Biophys.Res.Commun.182. 105-114 (1992)

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] Ogita,K.,Fukami,Y.et al.: "Isolation and characterization of -subspecies of protein kinase C from rat brain" Natl.Acad.Sci.USA. 89. (1992)

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] Carl,A.,Uemura,D.et al.: "Regulation of Ca^<2+> activated K^+ channels by protein kinase A and phosphatase inhibitors" Am.J.Phsiol.261. C387-392 (1991)

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] Yasumoto,S.,et al.: "Epidermal growth factor(EGF) elicits down-regulation of human papillomavirus type 16(HPV-16)E6/E7 mRNA at the transcriptional level in an EGF-stimulated human keratinocyte cell line:Functional role of EGF-responsive silencer in the HPV-16 long control region" J.Virol.65. 2000-2009 (1991)

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] Hashida,T.and Yasumoto,S.: "Induction of chromosome abnormalities in mouse and human epidermal keratinocytes by the human papillomavirus type 16 E7 oncogene" J.Gen.Virol.72. 1569-1577 (1991)

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] Yasumoto,S.,et al.: "Altered growth regulation and immortalization of normal human epidermal cells induced by human pappillomavirus type 16-oncogenes in vitro" Tissue Culture Res.Comm.

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] Nakadate,T.,Nishikawa,K.et al.: "H-7,a protein kinase C inhibitor,inhibits phorbol ester caused ornithine decarboxylase induction but fails to inhibit phorbol exter-caused suppression of epidermal growth factor binding in primary cultured mouse epidermal cells" Mol.Pharmacol.Mol.Phamacol.36. 917-924 (1989)

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] Aizu,E.,Nishikawa,K.et al.: "Synergistic stimulation of prostagrandin E_2 release by epidermal growth factor and a tumor promoter anthralin from primary cultures of mouse epidermal cells" J.J.Pharmacol.57. 361-366 (1991)

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] Fukami,Y.and Nishizuka,Y.: "“Adenosine Nucleotides in Cellular Energy Transfer and Signal Transduction"" Birkhauser Verlag,Basel, (1992)

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] Uemura,D.: "Bioorganic Marine Chemistry" Springer-Verlag, 1-31 (1991)

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] Yasumoto,S.,et al.: "Recent Advances in Cellular and Molecular Biology" Peeters press,Leuven,

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書

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公開日: 1991-04-01   更新日: 2016-04-21  

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