研究課題/領域番号 |
03404070
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研究種目 |
一般研究(A)
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配分区分 | 補助金 |
研究分野 |
物質生物化学
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研究機関 | 国立循環器病センター |
研究代表者 |
松尾 壽之 国立循環器病センター, 研究所, 所長 (50028685)
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研究分担者 |
南野 直人 国立循環器病センター研究所, 薬理部, 室長 (50124839)
宮本 薫 国立循環器病センター研究所, バイオサイエンス部, 室長 (30125877)
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研究期間 (年度) |
1991 – 1993
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研究課題ステータス |
完了 (1993年度)
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配分額 *注記 |
30,200千円 (直接経費: 30,200千円)
1993年度: 4,200千円 (直接経費: 4,200千円)
1992年度: 10,700千円 (直接経費: 10,700千円)
1991年度: 15,300千円 (直接経費: 15,300千円)
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キーワード | ナトリウム利尿ペプチド / 受容体 / 遺伝子発現 / ANP / BNP / CNP / 生理的機能 / 分子生物学 / 発現調節 / 血管平滑筋細胞 / 増殖抑制 / 心疾患 / GC-B / 欠損受容体 / ナトリウム利尿ペプチド受容体 / 生体内分布 / 内因性分子型 / 血管平滑筋 |
研究概要 |
ナトリウム利尿ペプチドファミリーの機造と機能を解析するため、CNPとBNP、受容体に対象を絞り、生化学的手法を用いて研究を行った。1.ラット及びヒトGC-A受容体、GC-B受容体の遺伝子発現系を作製し、結合選択性、cGMP産生能を調べた結果、GC-A受容体はANPとBNPに特異的な、GC-B受容体はCNPに特異的な受容体であることを明らかにした。さらにラットでは結合能は有するがcGMP産生能の無い変異受容体の存在を示した。 2.CNPは脳神経系で高濃度存在し、CNP-53の分子型で神経ペプチドとして機能していると推定された。さらに、CNPは末梢組織、単球-マクロファージ系、血管系等でも幅広く産生されていることを確認した。末梢でのCNPの機能については不明な点も多いが、GC-B受容体を発現する血管平滑筋細胞の増殖を抑制することから、動脈硬化巣や血管損傷部位で増殖抑制因子として機能している可能性が強い。実際、障害した血管の平滑筋細胞の増殖をCNPが抑制することも明らかにした。また、ナトリウム利尿ペプチドはGC-B受容体を発現させたCHO細胞の増殖も抑制し、一般的な細胞増殖抑制物質と考えられる。 3.BNPはANPとともに心臓より分泌される循環ホルモンであり受容体も共通であるため、その機能的違いは明確ではなかった。心疾患患者や絶水ラットのペプチド濃度やmRNA量を測定した結果、BNPの遺伝子発現や血中濃度が心不全患者では数百倍に上昇し、逆に絶水条件では極端に減少することから、BNPはANPの機能や変化を補助、増強するように変動していることが明らかとなった。またBNPの変動は遺伝子発現レベルで持続的刺激に応答して主に調節されていると推定された。 4.アンタゴニストであるHS-142-1はGC-A、GC-B受容体に特異的で、機能解析に有用であることを示した。
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