| 研究課題/領域番号 |
03454177
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| 研究種目 |
一般研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
実験病理学
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| 研究機関 | 関西医科大学 |
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研究代表者 |
池原 進 関西医科大学, 医学部, 教授 (90108986)
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| 研究分担者 |
比舎 弘子 関西医科大学, 医学部, 助手 (90151422)
土岐 純子 関西医科大学, 医学部, 助手 (40077681)
長田 憲和 関西医科大学, 医学部, 講師 (40155940)
安水 良知 関西医科大学, 医学部, 講師 (00142753)
稲葉 宗夫 関西医科大学, 医学部, 講師 (70115947)
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| 研究期間 (年度) |
1991 – 1993
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| 研究課題ステータス |
完了 (1993年度)
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| 配分額 *注記 |
6,200千円 (直接経費: 6,200千円)
1993年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
1992年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
1991年度: 2,900千円 (直接経費: 2,900千円)
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| キーワード | 多能性造血幹細胞 / 骨髄移植 / モデル動物 / 骨髄微小環境 / インスリン非依存型糖尿病 / インスリン依存型糖尿病 / 慢性腎炎 / 自己免疫疾患 / 免疫血小板減少症 / T細胞分化 / 免疫学的寛容 / インスリン非依存性糠尿病 / 慢性関節リウマチ / モデルマウス / 胸腺異常 |
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| 研究概要 |
(1)放射線抵抗性の異常な幹細胞を有するMRL/1prマウスでは、9.5Gyの^<60>Coを照射し、正常なマウスの骨髄を移植しても、3カ月以降になると、MRL/1prマウス由来の残存していた幹細胞より、異常なT細胞、B細胞、マクロファージが出現し、自己免疫疾患が再発して来る(Proc.Natl.Acad.Sci.86:3306-3310,1989)。そこで、pluripotent hemopoietic stem cells(PHSC)を精製する方法を開発し、PHSCの分化、増殖をin vitroで解析した結果、PHSCが、増殖分化するためには、骨髄の微小環境構成細胞(stromal cells)が必須であること、さらに、骨髄移植(BMT)の際、PHSCとstromal cellsとのMHCが一致している方が、PHSCが増殖し易いことが判明した。そこで、BMTの際、PHSCだけでなく、donor由来のstromal cellsの補充が必要と考え、骨を移植した。骨と骨髄を同時に移植したMRL/lprマウスでは、1年近く経過しても100%の生存率を示し、stromal cells移植の重要性が明らかになった。(J.Immunol.152:3119-3127,1994)。
(2)インスリン依存型糖尿病(IDDM)は、NODマウスを用いた我々のBMTの実験から、自己免疫疾患であることが証明されたが、インスリン非依存型糖尿病(NIDDM)の中にも免疫学的異常に基づいて、発症するものが存在するかを解析するため、NIDDMのモデルマウス(KK-Ay)を用いて骨髄移植によるNIDDMの治療を試みた。
尿糖(+++)のKK-Ayマウスに正常マウスの骨髄を移植すると、1ケ月後には正常の耐糖能パターンを示し、NIDDMはBMTのみ(膵移植なし)で治療できることが判明した。以上の結果は、NIDDMの中にも免疫学的異常にり発症し、正常マウスの骨髄を移植することにより、治療可能であるものが存在することが、明らかになった。さらに、糖尿病の合併としての高脂血症,腎病変もBMTにより治療できることが判明し(J.Exp.Med.176:1233-1238,1992)。
(3)最近、慢性腎炎の中でも治療抵抗性のfocal segmental glomerular sclerosisのモデルマウスが開発され、このマウスを用いて慢性腎炎もstem cell disorderであることを実証することができた(J.Exp.Med.179:1053-1058,1994)。
(4)骨髄の微小環境を構成しているstromal cellsがPHSCsを呼び寄せる因子を分泌していることを見い出した(Blood 83:964-971,1994)。
アロのPHSCsが肝臓にtrapされることにより、アロの抗原特異的に免疫抑制が起こることを見い出した(Eur.J.Immunol.in press)。
多能性造血幹細胞(PHSC)を精製する新しい方法を発見した(Proc.Natl.Acad.Sci.in press)。この方法では、4コのP-HSCにより280日間の骨髄再建が可能である。
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