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アルコール性肝障害の遺伝的素因とチトクロームP450IIE1遺伝子の多形性

研究課題

研究課題/領域番号 03454232
研究種目

一般研究(B)

配分区分補助金
研究分野 消化器内科学
研究機関金沢医科大学

研究代表者

高田 昭  金沢医科大学, 医学部, 教授 (30064497)

研究分担者 堤 幹宏  金沢医科大学, 医学部, 講師 (00155425)
研究期間 (年度) 1991 – 1992
研究課題ステータス 完了 (1992年度)
配分額 *注記
6,100千円 (直接経費: 6,100千円)
1992年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
1991年度: 4,200千円 (直接経費: 4,200千円)
キーワードアルコール性肝障害 / cytochrome P4502E1 / 遺伝的多形性 / 発生機序 / messenger RNA / 遺伝子分析 / 酵素誘導 / アルコール代謝 / messengerRNA / P450II E1 / アルコ-ル性肝障害 / pーnitrophenol hydroxylas / polymerase chain reaction / 肝生検組織
研究概要

本研究の開始の時期には、P4502E1の遺伝的多形性の存在および多形性と誘導との関係を証明することが、最も困難な研究課題と考えられていた。しかし幸いなことに、研究の開始時期に一致して、Hayashiらによって、P4502E1の5'-flanking regionの遺伝的多形性が明らかにされ、Hep G2細胞を使ったCAT assayから、c2遺伝子のtranscriptional 活性はc1遺伝子の10倍も高いことが報告された。そこで直ちに、この研究方法をアルコール(AL)性肝障害に応用することにした。期待されたごとく、AL性肝障害患者のP4502E1の遺伝子型はB型、またはC形のみで、すべてc2遺伝子の保有者であった。一方、肝障害ない大酒家での遺伝子型はすべてA型であり、c1遺伝子のみの保有者で、両者の間には際だった差が認められた。非AL性肝障害患者、および健康成人でのA型の頻度は60-70%で、AL性肝障害での頻度とは明らかに異なっていた。このように、AL性肝障害とP4502E1の遺伝的多形性とは密接に関係しており、P4502E1の遺伝子型がAL性肝障害発現の重要な遺伝的素因であることが判明した。このことは、AL性肝障害の発生には、非AL脱水素酵素(ADH)系を介するALの代謝の亢進が重要であることを意味しており、従来不明のままであったAL性肝障害の発生機序の解明にもつながっていると考えられた。肝組織のmessenger RNAを測定すると、B型での値は、A型のそれの約3倍であったが、このことによって、人においてもP4502E1の誘導はその遺伝子型によって規定されており、c2遺伝子の保有者での誘導の強いことが明確となった。アルデヒド脱水素酵素-2(ALDH2)の遺伝的多形性もAL性肝障害の発現に関係しているが、ALDH2欠損例を除いても、AL性肝障害におけるc2遺伝子の頻度には差はなかった。以上のごとく、AL性肝障害の発現はP4502E1の遺伝子によって規定されており、肝障害の発生は非ADH系でのAL代謝亢進に直結していることが明確となった。

報告書

(3件)
  • 1992 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1991 実績報告書
  • 研究成果

    (18件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (18件)

  • [文献書誌] Akira Takada: "Genetic polymorphisms of cytochrome P4502E1 related to the development of alcoholic liver disease." Lancet.

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Mikihiro Tsutsumi: "Hepatic messenger RNA contents of cytochrome P4502E1 in its different genotypes." Internat Hepatol Commun.

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Akira Takada: "Genotypes of ALDH2 related to liver and pulmonary diseases." Alcohol & Alcoholism.

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  • [文献書誌] 堤 幹宏: "大酒家における消化器癌の発生要因." アルコールと医学生物学. 13. (1993)

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      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Mikihiro Tsutsumi: "Genetic factors related to the development of carcinoma in digestive organs." Alcohol & Alcoholism.

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      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shujiro Takase, Nobuo Takada, Nobuyuki Enomoto Minoru Yasuhara, Akira Takada.: "Different type of chronic hepatitis in alcoholic patients: Does chronic hepatitis induced by alcohol exist?" Hepatology. 13(5). 876-881 (1991)

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      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nobuyuki Enomoto, Shujiro Takase, Nobuo Takada, Akira Takada.: "Alcoholic liver disease in heterozygotes of mutant and normal aldehyde dehydrogenase-2." Hepatology. 13(6). 1071-1075 (1991)

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      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yoshiro Matsuda, Akira Takada, Shujiro Takase, Hiroyuki Sato.: "Accumulation of glycoprotein in Golgi apparatus of hepatocytes in alcoholic liver injury." Am J Gastroenterol. 86(7). 854-860 (1991)

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      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Akira Takada, Shujiro Takase.: "Alcoholic liver disease: Its classification and pathogenesis." J Kanazawa Med Univ. 16(4). 347-361 (1991)

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      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shujiro Takase, Mikihiro Tsutsumi, Hiromu Kawahara, Nobuo Takada, Akira Takada.: "The alcohol-altered liver membrane antibody and hepatitis C virus infection in the progression of alcoholic liver disease." Hepatology. 17(1). 9-13 (1933)

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      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Akira Takada, Shujiro Takase, Mikihiro Tsutsumi.: "Characteristic features of alcoholic liver disease in Japan: A review." Gastroenterol Jpn. 28(1). 137-148 (1933)

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      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Akira Takada, Shujiro Takase, Mikihiro Tsutsumi.: "Alcohol and hepatic carcinogenesis." Alcohol, Immunity, and Cancer. CRC Press. 187-209 (1993)

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  • [文献書誌] Akira Takada: "Genetic polymorphisms of cytochrome P4502E1 related to the development of alcoholic liver disease." Lancet.

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      1992 実績報告書
  • [文献書誌] Mikihiro Tsutsumi: "Hepatic messenger RNA contents of cytochrome P4502E1 in its different genotypes." Internat Hepatol Commun.

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      1992 実績報告書
  • [文献書誌] Akira Takada: "Genotypes of ALDH2 related to liver and pulmonary diseases." Alcohol&Alcoholism.

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      1992 実績報告書
  • [文献書誌] 堤 幹宏: "大酒家における消化器癌の発生要因." アルコールと医学生物学. 13. (1993)

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      1992 実績報告書
  • [文献書誌] Mikihiro Tsutsumi: "Genetic factors related to the development of carcinoma in digestive organs." Alcohol&Alcoholism.

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      1992 実績報告書
  • [文献書誌] 堤 幹宏: "アルコ-ルによるcytochrome P450II E1の誘導機序について" アルコ-ル代謝と肝. 10. 36-40 (1991)

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      1991 実績報告書

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公開日: 1991-04-01   更新日: 2016-04-21  

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