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興奮性アシノ酸のアクロメリン酸による筋萎縮性側索硬化症実験モデル動物の開発

研究課題

研究課題/領域番号 03454244
研究種目

一般研究(B)

配分区分補助金
研究分野 神経内科学
研究機関(財)東京都臨床医学総合研究所

研究代表者

篠崎 温彦  財)東京都臨床医学総合研究所, 薬理研究部門, 研究員 (20109945)

研究分担者 郭 伸  東京大学, 医学部, 助手 (40160981)
石田 美知子 (石田 美智子)  財)東京都臨床医学総合研究所, 薬理所究部門, 研究員 (90124437)
研究期間 (年度) 1991 – 1992
研究課題ステータス 完了 (1992年度)
配分額 *注記
5,900千円 (直接経費: 5,900千円)
1992年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
1991年度: 4,700千円 (直接経費: 4,700千円)
キーワード脊髄運動ニューロン / 興奮性アシノ酸 / 筋萎縮性側索硬化症 / 神経細胞死 / アクロメリン酸 / 興奮性アミノ酸 / ラット脊髄 / 虚血性神経細胞死 / カイノイド
研究概要

ヒトの筋萎縮性側索硬化症の病像と極めて類似する脊髄前角運動ニューロンの選択的破壊をラット脊髄にアクロメリン酸を局所適用することにより起こすことが可能かも知れないとの仮説をたてた。筋萎縮性側索硬化症の原因は未だ明確ではなく、実験モデル動物も存在しない現在、アクロメリン酸による選択的運動ニューロン破壊が可能であればこの疾病の解明に大きく寄与するものと考えられる。アクロメリン酸は毒茸ドクササコより得られる天然物であり、現在、その大量合成はすこぶる因難である。また既に入手していたアクロメリン酸が不純であることがその後わかり、その毒性発現はかつてのものに比べてかなり低くなっていた。その故に研究計画は著しく遅れる結果となってしまったことは残念である。そこで、とりあえず種々の新規カイニン酸誘導体の興奮毒性を電気生理学的、神経学的、病理学的に検討し、4-(2methoxyphenyl)-2-carboxy-3-pyrrolidineacetic acid(MFPA)が、アクロメリン酸を凌ぐ脱分極活性をもつことが判明した。この他、4-(2-hydroxyphenyl)-誘導体もかなり強力であり、アクロメリン酸、ドウモイ酸、カイニン酸と共に、種々なカイノイドが勢ぞろいした。興味あることにこれらのカイノイドは、著しい脱分極活性を示すものの、必ずしも同じ薬理学的性質を示さない。全身投与した場合の神経学的症状はそれぞれ異なり神経細胞死発現の部位も異なった。しかし脊髄運動ニューロンのみを破壊する薬物ないし適用方法はまだ見つかっていない。これらの薬物もその量は決して大量ではなく、極めて厳しいが、こうした薬物を髄中投与ないしは動脈内注射することにより、筋萎縮性側索硬化症実験モデル動物の開発を試みた。

報告書

(3件)
  • 1992 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1991 実績報告書
  • 研究成果

    (89件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (89件)

  • [文献書誌] Ishida,M.: "Changes in preference for receptor subtypes of coformational variants of a glutamate analog:conversion from the NMDA-type to the non-NMDA type." Brain Research. 550. 152-156 (1991)

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  • [文献書誌] Shumamoto,K.: "Synthesis of four diastereomeric L-2-(carboxyxyxlopropyl)glycine.conformationally constrained L-glutamate analog." J.Org.Chem.56. 4167-4176 (1991)

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  • [文献書誌] Kwak,S.: "Systemic administration of acromelic acid induces selective neuron damage in the rat spinal cord." Life Sci.49. PL91-PL96 (1991)

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  • [文献書誌] Ishida,M.: "Novel Kainate derivatives:potent depolarizing actions on spinal motoneurons and dorsal root fibres in newborn rats." Brit.J.Pharmacol.104. 873-878 (1991)

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  • [文献書誌] Kudo,Y.: "A significant increase in intracelluar Ca concentration induced by(2s,3R,4S)-2-(carboxycyclopropyl)glycine,a new potent NMDA agonit,in cultured rat hippocampus" Brain Research. 567. 342-345 (1991)

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  • [文献書誌] 篠崎 温彦: "興奮性アミノ酸レセプターと植物由来神経毒" 神経研究の進歩. 35. 600-612 (1991)

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  • [文献書誌] 石田 美知子: "神経系に作用する薬物マニュアル:オープンチャネル" 生体の科学. 142. 416-417 (1991)

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  • [文献書誌] 郭 伸: "脊髄ニューロンの選択的細胞死と興奮性アミノ酸" 臨床神経学. 31. 1313-1315 (1991)

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  • [文献書誌] Kwak,S.: "Acromelic acid,a novel kainate analogue,induces longlasting paraparesis with selective degeneration of interneurons in the rat spinal cord." Exp.Neurol.116. 145-155 (1992)

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  • [文献書誌] Kwak,S.: "New potent kainate derivatives:comparison of their affinity for ^3Hkainate and ^3H-AMPA binding sites." Neurosci.Lett.139. 114-117 (1992)

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  • [文献書誌] Hashimoto,K.: "configurational variants of hydroxykainoids:Their potent depolarizing activities in the rat central nervous system." Bioorg.Med.Chem.Lett.2. 743-746 (1992)

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  • [文献書誌] Shinozaki,H.: "A metabotropic L-glutamate receptor agonists:pharmacological difference between rat central neurons and crayfish neuromuscular junction." Comp.Biochem.Physiol.103C. 13-17 (1992)

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  • [文献書誌] 郭 伸: "興奮性アミノ酸による神経障害-プリンスエドワード島産貽見に含まれていたドーモイ酸の中毒の場合" 内科. 67. 127-129 (1991)

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  • [文献書誌] 郭 伸: "アクロメリン酸による脊髄ニューロンの選択的細胞死" 医学のあゆみ. 159. 219-219 (1991)

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  • [文献書誌] 郭 伸: "興奮性アミノ酸による神経疫患モデル" 最新医学. 47. 138-142 (1992)

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  • [文献書誌] 篠崎 温彦: "興奮性アミノ酸レセプターの中枢薬理" 薬物・精神・行動. 12. 55-65 (1992)

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  • [文献書誌] 篠崎 温彦: "植物由来の袋興奮性アミノ酸" 化学と生物. 30. 347-348 (1992)

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  • [文献書誌] 篠崎 温彦: "代謝調節型興奮性アミノ酸受容体の特徴" 医学のあゆみ. 162. 418-418 (1992)

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  • [文献書誌] 篠崎 温彦: "主なケミカルメディエイターおよびレセプターの最近の知見" Clin.Neurosci. 10. 1139-1141 (1992)

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  • [文献書誌] Ohfune,Y.: "Synthesis of L-2-(2,3-dicarboxycyclopropyl)glycine:novel conformationally restricted glutamate analog." Bioorg.Med.Chem.Lett.3. 15-18 (1993)

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  • [文献書誌] Shinozaki,H.: "Excitatory amino acids:physiological and pharmacological probes for neuroscience research." Acta Neurobiol.Exp.

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  • [文献書誌] Shinozaki,H.: "NMDA receptor related agents:Biochemisry,pharmacology and behavior" NPP Books, 414 (1991)

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  • [文献書誌] Shinozaki,H.: "Methods Neurosci." Academic Press, 496 (1991)

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  • [文献書誌] Shinozaki,H.: "Excitatory Amino Acids" Fidia Foundation, 292 (1992)

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  • [文献書誌] Shinozaki,H.: "Neuroreceptor,lon Channels and the Brain" Elsevier Science Publishers, 234 (1992)

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  • [文献書誌] Shinozaki,H.: "Excitatory amino acid receptors:design of agonists and antagonists" Ellis Horwood, 382 (1992)

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  • [文献書誌] Shinozaki,H.: "Maturation Phenomenon in Cerebral Ischemia" Springer-Verlag, 208 (1992)

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  • [文献書誌] Ohfune,Y.: "Drug design,molecular modeling and the neruoscience" Raven Press, (1993)

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  • [文献書誌] 石田 美知子: "Annual Review神経1992" 中外医学社, 360 (1992)

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  • [文献書誌] 郭 伸: "Annual Review神経1992" 中外医学社, 360 (1992)

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  • [文献書誌] 篠崎 温彦: "老年期痴呆-神経細胞死の分子機構" 科学評論社, 176 (1992)

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      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 篠崎 温彦: "生物薬科学実験講座「臓器および細胞機能測定法」" 廣川書店, 257 (1992)

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      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ishida, M: "Changes in preference for receptor subtypes of conformational variants of a glutamate analog: conversion from the NMDA-type to the non-NMDA type." Brain Research. 550. 152-156 (1991)

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  • [文献書誌] Shimamoto, K: "Synthesis of four diastereomeric L-2-(carboxy-cyclopropyl)glycines. Conformationally constrained L-glutamate analogues." J. Org. Chem.56. 4167-4176 (1991)

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  • [文献書誌] Kwak, S.: "Systemic administration of acromelic acid induces selective neuron damage in the rat spinal cord." Life Sci.49. PL-91-96 (1991)

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  • [文献書誌] Ishida, M: "Novel kainate derivatives: potent depolarizing actions on spinal motoneurones and dorsal root fibres in newborn rats." Brit. J. Pharmacol.104. 873-878 (1991)

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      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kudo, Y: "A significant increase in intracellular Ca^<2+> concentration induced by (2S,3R,4S)-2-(carboxycyclopropyl)glycine, a new potent NMDA agonist, in cultured rat hippocampal neurons." Brain Research. 567. 342-345 (1991)

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      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kwak, S: "Acromelic acid, a novel kainate analogue, induces long-lasting paraparesis with selective degeneratin of interneurons in the rat spinal cord." Exp. Neurol. 116. 145-155 (1992)

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  • [文献書誌] Kwak, S: "New, potent kainate derivatives: comparison of their affinity for [^3H] kainate and [^3H] AMPA binding sites." Neurosci. Lett.139. 114-117 (1992)

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      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hashimoto, K: "Configurational variants of hydroxyphenylkainoids: Their potent depolarizing activities in the rat central nervous system." Bioorg. Med. Chem. Lett.2. 743-746 (1992)

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      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shinozaki, H: "A metabotropic L-glutamate receptor agonist: pharmacological difference between rat central neurones and crayfish neuromuscular junctions." Comp. Biochem. Physiol.103C. 13-17 (1992)

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      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ohfune, Y: "Synthesis of L-2-(2,3-dicarboxycyclopropyl) glycine: novel conformationally restricted glutamate analog." Bioorg. Med. Chem. Lett.3. 15-18 (1993)

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      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shinozaki, H: "Excitatory amino acids: physiological and pharmacological probes for neuroscience research." Acta Neurobiol. Exp.

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      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shinozaki, H.: NPP Books. NMDA receptor related agents: Biochemistry, pharmacology and behavior, 414 (1991)

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      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shinozaki, H.: Academic Press. Method in Neuroscience, 496 (1991)

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      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shinozaki, H.: Fidia Foundation. Excitatory Amino Acids, 292 (1992)

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      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shinozaki, H.: Elsevir Science Publishers. Neuroreceptors, Ion Channels and the Brain, 234 (1992)

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      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shinozaki, H.: Ellis Horwood. Excitatory amino acid receptors: design of agonists and antagonists, 382 (1992)

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      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shinozaki, H.: Springer-Verlag. Maturation Phenomenon in Cerebral Ischemia, 208 (1992)

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      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ohfune, Y.: Raven Press NY. Drug design, molecular modeling and the neuroscience,

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      1992 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kwak,S.: "Acromelic acid,a novel kainate analogue,induces longlasting paraparesis with selective degeneration of interneurons in the rat spinal cord." Exp.Neurol.116. 145-155 (1992)

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      1992 実績報告書
  • [文献書誌] Kwak,S.: "New,potent kainate derivatives:comparison of their affinity for ^3Hkainate and ^3H-AMPA binding sites." Neurosci.Lett.139. 114-117 (1992)

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      1992 実績報告書
  • [文献書誌] Hashimoto,K.: "Configurational variants of hydroxyphenylkainoids:Their potent depolarizing activities in the rat central nervous system." Bioorg.Med.Chem.Lett.2. 743-746 (1992)

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  • [文献書誌] 篠崎 温彦: "植物由来の興奮性アミノ酸" 化学と生物. 30. 347-348 (1992)

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  • [文献書誌] Shinozaki,H.: "Excitatory amino acid receptors;design of agonists and antagonists" Ellis Horwood, 382 (1992)

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  • [文献書誌] Shinozaki,H.: "Maturation Phenomenon in Cerebra Ischemia" Springer-Verlag, 208 (1992)

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  • [文献書誌] 篠崎 温彦: "老年期痴保ー神経細胞死の分子機構" 科学評論社, 176 (1992)

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      1992 実績報告書
  • [文献書誌] 篠崎 温彦: "生物薬科学実験講座「臓器および細胞機能測定法」" 廣川書店, 257 (1992)

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  • [文献書誌] M.Ishida,Y.Ohfune,Y.Shimada,K.Shimamoto,H.Shinozaki: "Changes in preference for receptor subtypes of conformational variants of a glutamate analog:conversion from the NMDA-type to the non-NMDA type." Brain Research. 550. 152-156 (1991)

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  • [文献書誌] K.Shimamoto,M.Ishida,H.Shinozaki,Y.Ohfune,: "Synthesis of four diastereomeric L-2-(carboxycyclopropyl)glycines.Conformationally constrained L-glutamate analogues." J.Org.Chem. 56. 4167-4176 (1991)

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  • [文献書誌] 篠崎 温彦: "興奮性アミノ酸レセプタ-と植物由来神経毒" 神経研究の進歩. 35. 600-612 (1991)

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  • [文献書誌] H.Shinozaki: "Excitatory Amino Acids" Thieme, 292 (1992)

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  • [文献書誌] H.Shinozaki and M.Ishida: "Neuroreceptor" Elsevier,

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公開日: 1991-04-01   更新日: 2016-04-21  

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