うつ病におけるセロトニン-2受容体応答系の機能異常に関する分子薬理学的研究

• 研究課題/領域番号: 03454295
• 研究種目: 一般研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 国立精神・神経センター
• 研究代表者: 三國 雅彦 国立精神・神経センター, 神経研究所, 室長 (00125353)
• 研究分担者: 西川 徹 国立精神, 神経センター・神経研究所, 室長 (00198441)
• 研究期間 (年度): 1991 – 1992
• 研究課題ステータス: 完了 (1992年度)
• 配分額: 6,600千円 (直接経費: 6,600千円); 1992年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円); 1991年度: 5,300千円 (直接経費: 5,300千円)
• キーワード: セロトニン-2受容体 / 細胞内Caイオン動員 / GTP結合タンパク質 / デキサメサゾン / グルココルチコイド受容体 / うつ病 / 視床下部-下垂体-副腎皮質系 / 視床下部ー下垂体ー副腎皮質系 / セロトニンー2受容体 / 細胞体Caイオン / GTP結合蛋白質 / 視床下部ー下垂体ー副賢皮質系 / C6グリオ-マ細胞

研究概要

うつ病においてしばしば視床下部-下垂体-副腎皮質系機能亢進とセロトニン受容体-細胞内情報伝達系機能異常とが見い出されているので両者の関連を検索した。10日間のACTH処置やコルチコステロン処置ならびにグルココルチコイド受容体に選択的に作用するデキサメサゾン処置はラット大脳皮質の5-HT-2受容体密度を増加させ,グルココルチコイド受容体の持続的刺激が核内の情報処理機構を介して5-HT-2受容体機能に影響する可能性を示唆している。細胞レベルでこの可能性を検討するため,6〜48時間デキサメサゾンをC6グリオーマ細胞の培養液に添加したところ,5-HT-2受容体刺激性のCaイオン動員系を亢進させることを明らかにしたが,一方,6〜48時間のデキサメサゾン処置は5-HT-2受容体のmRNA発現量を有意に低下させた。したがって,デキサメサゾン急性処置時の5-HT-2受容体機能亢進は受容体以降の機能,とりわけGTP結合タンパク質の機能亢進に基づく機序が考えられる。
うつ病における視床下部-下垂体-副腎皮質系機能亢進とアミノ受容体-細胞内情報伝達系機能異常とを動物に再現し,うつ病態の分子生化学的検討を行うことを目標に,新生児期に母仔分離ストレス,胎生期にクラウディングストレスを負荷した。その結果,新生児期の母子分離ストレスは,成熟後に調べると,ストレス負荷による血中コルチコステロン分泌に対するデキサメサゾンの抑制能を増強させ,一方,胎生期のクラウディングストレスは,成熟後のストレス負荷による血中コルチコステロン分泌に対するデキサメサゾンの抑制能を低下させ,しかも,大脳皮質の5-HT-2受容体密度を増加させることを明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] Muraoka,S,Mikuni,M,Kagaya,A,Saitih,K,Takahashi,K.: "Dexamethasone potentiates serotonin-2 receptor-mediated intracellular Ca mobilization in C6 glioma cells." Neuroendocrinology.
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kagaya,A,Mikuni,M,Muraoka,S,Saitoh,K,Ogawa,T,Shinno,H.: "Homologous desensitization of serotonin-2 receptor-stimulated intracellular Ca mobilization in C6 glioma cells via a mechanism involving calmodulin pathway." J.of Neurochemistry.
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Mikuni,M,Kagaya,A,Takahashi,K,Meltzer,HY.: "Serotonin but not norepinephrine-induced Ca mobilization of platelets is enhanced in affective disorders." Psychopharmacology. 106. 311-314 (1992)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kuroda,Y,Mikuni,M,Ogawa,T,Takahashi,K.: "Effect of ACTH,adrenalectomy and the combination treatment on the density of 5-HT-2 receptors in neocortex of rat forebrain and 5-HT-2 receptor-mediated behaviors." Psychopharmacology. 108. 27-32 (1992)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Yamamoto,H,Tomita,U,Mikuni,M,Kobayashi,Kagaya,A,Katada,T.: "Direct activation of purified Go-type GTP binding protein by tricyclic antidepressants." Neuroscience Letters. 139. 194-196 (1992)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Takita,M,Mikuni,M,Takahashi,K.: "Habituation of lactate-release responding to stressful stimuli in rat prefrontal cortex in vivo." American J.of Physiology. 263. R722-R727 (1992)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 中澤 恒幸,小島 卓也,三国 雅彦 編: "精神医学と生物学の語らいーその源流と現代の視点ー" 学会出版センター, 161 (1992)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 三国 雅彦,樋口 輝彦,加藤 進昌,高橋 清久 編: "躁うつ病の薬理生化学〔II〕" 金剛出版, 234 (1992)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Muraoka, S., Mikuni, M., Kagaya, A., Saitoh, K. and Takahashi, K: "Dexamethasone potentiates serotonin-2 receptor-mediated intracellular Ca^<2+> mobilization in C6 glioma cells" Neuroendocrinology.
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kagaya, A., Mikuni, M., Muraoka, S., Saitoh, K., Ogawa, T., Shinno, H., Yamawaki, S. and Takahashi, K.: "Homologous desensitization of serotonin-2 receptor-stimulated intracellular calcium mobilization in C6BU-1 glioma cells via a mechanism involving calmodulin pathway." J. Neurochemistry.
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kuroda, Y., Mikuni, M., Nomura, N. and Takahashi, K.: "Differential effect of subchronic dexamethasone treatment on Serotonin but not norepinephrine-induced calcium mobilization of serotonin-2 and beta-adrenenrgic receptors in the rat cerebral cortex and hippocampus." Neuroscience Letters.
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Mikuni, M., Kagaya, A., Takahashi, K. and Meltzer, H.Y.: "Serotonin but not norepinephrine-induced calcium mobilization of platelets is enhanced in affective disordres." Psychopharmacology. 106. 311-314 (1992)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kagaya, K., Mikuni, M., Yamamoto, H., Muraoka, S., Yamawaki, S. and Takahashi, K.: "Heterologous supersensitization between serotonin-2 and alpha-2-adrenergic receptor-mediated intracellular calcium mobilization in human platetlets." J. Neural Transmission. 88. 25-36 (1992)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kuroda, Y., Mikuni, M., Yamamoto, H., Muraoka, S., Yamawaki, S and Takahashi, K.: "Effect of ACTH, adrenalectomy and the combination treatment on the density of 5-HT-2 receptor binding sites in neocortex of rat forebrain and 5-HT-2 receptor-mediated wet-dog shake behaviors." Psychopharacology. 108. 27-32 (1992)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yamamoto, H., Tomita, U., Mikuni, M., Kobayashi, I., Kagaya, A., Katada, T., Ui, M. and Takahashi, K.: "Direct activation of purified Go-type GTP binding protein by tricyclic antidepressants." Neuroscience Letters. 139. 194-196 (1992)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Nanko, S., Yokoyama, H., Hoshino, Y., Kumashiro, H. and Mikuni, M.: "Organic mood syndrome in two siblings with wolfram syndrome." Brit. J. Psychiatry. 161. 282 (1992)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Takita, M., Mikuni, M. and Takahashi, K.: "Habituation of lactate-release responding to stressful stimuli in rat prefrontal cortex in vivo." Am. J. Physiology. 263. R722-R727 (1992)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Muraoka,S,Mikuni,M,Kagaya,A,Saitih,K,Takahashi,K,: "Dexamethasone potentiates serotonin-2 receptor-mediated intracellular Ca mobilization in C6 glioma cells." Neuroendocrinology.
• [文献書誌] Kagaya,A,Mikuni,M,Muraoka,S,Saitoh,K,Ogawa,T,Shinno,H.: "Homologous desensitization of serotonin-2 receptor-stimulated intracellular Ca mobilization in C6 glioma cells via a mechanism involving calmodulin pathway." J.of Neurochemistry.
• [文献書誌] Kuroda,Y,Mikuni,M,Nomura,N,Takahashi,K.: "Differential effect of subchronic dexamethasone treatment on serotonin-2 and beta-adrenergic receptors in the rat cerebral cortex and hippocampus." Neuroscience Letters.
• [文献書誌] Kuroda,Y,Mikuni,M,Ogawa,T,Takahashi,K.: "Effect of ACTH,adrenalectomy and the combination treatment on the density of 5-HT-2 receptors in neocortex of rat forebrain and 5-HT-2 receptor-mediated behaviors." Psychopharmacology. 108. 27-32 (1992)
• [文献書誌] Yamamoto,H,Tomita,U,Mikuni,M,Kobayashi,Kagaya,A,Katada,T.: "Direct activation of purified Go-type GTP binding protein by tricyclic antidepressants." Neuroscience Letters. 139. 194-196 (1992)
• [文献書誌] Takita,M,Mikuni,M,Takahashi,K.: "Habituation of lactate-release responding to stressful stimuli in rat prefrontal cortex in vivo." American J. of Physiology. 263. R722-R727 (1992)
• [文献書誌] 中澤 恒幸,小島 卓也,三国 雅彦 編: "精神医学と生物学の語らいーその源流と現代の視点ー" 学会出版センター, 161 (1992)
• [文献書誌] 三国 雅彦,樋口 輝彦 加藤 進昌,高橋 清久 編: "躁うつ病の薬理生化学[II]" 金剛出版, 234 (1992)
• [文献書誌] Mikuni,M.,Kagaya,A.,Takahashi,K.,et al.: "Serotonin but not norepinepinephrine-induced calcium mobilization of platelets is enhanced in affective disorders." Psychopharmaclogy. 106. 311-314 (1992)
• [文献書誌] Kuroda,Y.,Mikuni,M.,Ogawa,T.,et al.: "Effect of ACTH,adrenalectomy and the combination treatment on the density of 5-HT-2 receptor binding sites in neocortex of rat forebrain and 5-HT-2 receptor-mediated wet-dog shake behaviors." Psychopharmaclogy.
• [文献書誌] Kagaya,A.,Mikuni,M.,Yamamoto,H.et al.: "Heterologous supersensitization between serotonin-2 and alpha-2-adrenergic receptor-mediated intracellular calcium mobilization in human platelets." J.of Neural Transmission.
• [文献書誌] Yamamoto,H.,Tomita,U.,Mikuni,M.,et al.: "Direct activation of purified Go-type GTP binding protein by tricyclic antidepressants." Neuroscience Letters.
• [文献書誌] Mikuni.M.,Kusumi,I.,kagaya,A.et al.: "Increased 5-HT-2 receptor function as measured by serotonin-stimulated phosphoinnositide hydrolysis in platelets of depressed patients." Prog.in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 15. 49-61 (1991)
• [文献書誌] Kusumi,I.,Mikuni,M.,Takahashi,K.: "Effect of subchronic antidepressants administration on serotonin-stimulated phosphoinositide hydrolysis in para-chloropheny1-alanine-treated rat hippocampalslices." Prog.in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 15. 394-403 (1991)
• [文献書誌] 中澤 恒幸,小島 卓也,三国 雅彦編: "精神医学と生物学の語らいーその源流と現代の視点ー" 学会出版センタ-, 150
• [文献書誌] 高橋 清久,樋口 輝彦,加藤 進昌,三国 雅彦編: "躁うつ病の薬理・生化学〔II〕" 金剛出版,