| 研究課題/領域番号 |
03670087
|
|---|
| 研究種目 |
一般研究(C)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 研究分野 |
薬理学一般
|
|---|
| 研究機関 | 北海道大学 |
|---|
研究代表者 |
服部 裕一 北海道大学, 医学部, 助教授 (50156361)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
1991 – 1992
|
| 研究課題ステータス |
完了 (1992年度)
|
| 配分額 *注記 |
1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
1992年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
1991年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
|
|---|
| キーワード | C-Kinase / Endothelin-1 / イノシトールリン脂質代謝回転 / 陽性変力作用 / 活動電位 / モルモット左心房 / Phosphoinositide水解 / CーKinase / Endothelinー1 |
|---|
| 研究概要 |
電気的に駆動したモルモット摘出左心房標本において、endothelin-(ET-1)は濃度依存性に陽性変力作用を惹起し、10nM以上の濃度では、投与後5分以内に最大に達する早期相と、投与後10分以降から発現し約60分から90分で最大に達する後期相からなる二峰性の陽性変力作用を示した。また、[^3H]myo-inositolでラベルした左心房標本において、ET-1は[^3H]イノシトール・一リン酸の産生を濃度依存性に増加し、そのEC_<50>値は75nMと陽性変力作用を起こすEC_<50>値(7nM)より高値を示したが、有意な産生増加を示す濃度は、二峰性陽性変力作用を惹起する濃度とほぼ一致していた。ET-1による早期の陽性変力相は、一過性に出現する活動電位幅延長作用と時間的に一致しており、またCa^<2+>拮抗薬であるnifedipineにより抑圧されることから、活動電位幅延長の間に流入するCa^<2+>によって惹起されるものと考えられた。一方、後期の陽性変力相は、C-Kinaseを持続的に活性化するpharbol esterや、C-Kinase阻害薬であるH-7およびstaurosporineの前処置により選択的に抑制された。ET-1は二峰性の陽性変力作用を起こす濃度で、C-Kinaseのcytosolからparticulateへの移行度から測定したC-Kinaseの活性を一過性に増強したが、このC-Kinase活性の増加した後に、C-Kinase阻害薬を与えても後期の陽性変力相には影響を与えないことから、C-Kinaseの活性化がET-1の後期の変力相の31金になっていると思われる。以上の結果から、ET-1はイノシトールリン脂質代謝回転を亢進することによってジアシルグリセロールを産生し、それがC-Kinaseを一過性に活性化させ、この活性化が何らかの情報伝達系と共に作用して、後期の陽性変力相を惹起するものと示唆された。また、ET-1はβ-受容体刺激と同様に休止後収縮を増強し、その後期変力相が筋小胞体のCa^<2+>を枯渇させるryanodineに極めて感受性の強いことから、C-Kinaseの活性化は筋小胞体内のCa^<2+>移送能を高める仂きがあるかも知れないことが推測された。
|
