| 研究概要 |
経口投与された薬物が,胃・小腸を通過している間に消化管上部で吸収されることなく,大腸に到達して薬理作用を発揮させたい場合がある(潰瘍性大腸炎,大腸癌など)。そのため,胃・小腸に比べて大腸には常在性細菌が多いという点に着目し,腸内細菌による代謝を利用した大腸への薬物送達のためのプロドラッグの開発を目的とした。腸内細菌は種類も数も多く,酵素の種類も多彩で活性も高いことが知られている。腸内細菌による代謝を利用したユニークなプロドラッグの開発は,生体が本来保持している機能を巧みに利用したドラッグデリバリーシステムであると考えられる。
本研究では,サリチル酸の各種アミノ酸抱合体,ジペプチド抱合体を合成し,その体内動態を比較検討したところ,以下の知見が得られた。
1.サリチル酸-グリシンは,サリチル酸に比べ,家兎の胃・小腸での粘膜障害が低下していることを明らかにした。
2.サリチル酸-アラニンの家兎の腸内細菌による代謝に,アラニンの光学異性体の違いによる差異が認められた。
3.サリチル酸-L-アラニン,サリチル酸-グルタミン酸,サリチル酸-メチオニン,サリチル酸-チロシン,サリチル酸-グリシルグリシンの経口投与において,サリチル酸の生成と血中濃度の持続化がみられた。各プロドラッグを経口投与後,血中にサリチル酸が出現するまでに約2時間のラグタイムがみられたことから,プロドラッグからのサリチル酸の生成が,消化管下部で生じているものと推察される。
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