| 研究課題/領域番号 |
03807148
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| 研究種目 |
一般研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
生物系薬学
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| 研究機関 | 昭和大学 |
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研究代表者 |
吉田 武美 昭和大学, 薬学部, 教授 (20138415)
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| 研究分担者 |
沼澤 聡 (沼沢 聡) 昭和大学, 薬学部, 助手 (80180686)
小黒 多希子 昭和大学, 薬学部, 助手 (10185572)
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| 研究期間 (年度) |
1991 – 1992
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| 研究課題ステータス |
完了 (1992年度)
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| 配分額 *注記 |
1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
1992年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
1991年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
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| キーワード | グルタチオン / 酸化的ストレス / ヘムオキシゲナーゼ / チトクロムP-450 / 酵素誘導 / メタロチオネイン / スチルベンオキシド / 肝臓 / チトクロム P-450 / グルタチオン枯渇 / ヘムオキシゲナ-ゼ / チトクロムPー450 |
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| 研究概要 |
種々のグルタチオン(GSH)低下剤が、肝ヘムオキシゲナーゼ(HO)およびポリアミン生合成律速酵素を誘導する知見を基に、GSH低下は酸化的ストレスとして、これら一連の特異的な酵素誘導につながることを明らかにする目的で研究を進めた。肝GSHを低下させる薬毒物(医薬品を含め)は、殆どが、HOおよびポリアミン生合成酵素を誘導し、この減少はラットのみならずモルモットやマウスでも観察されたことから、かなり一般的であることが示唆された。また、肝臓内GSH低下を一定程度防御できれば、これらの酵素誘導も減弱することから、GSHの重要な役割が示唆され、細胞内GSHプールの変動を検討した。しかし、GSH低下剤による細胞内プール(特に核内)の変動については、-SHおよび-S-S-の変動も含め、今後の課題として残された。トランスおよびシススチルベンオキシド(TSOおよびCSO)を用いた幅広い検討により、GSH低下に伴うHO誘導および常在型チトクロムP-450分子種の変動が著明に生ずることが明らかになった。この変動は、TSOやCSOの用量に大きく依存した。TSOとCSOは、ともに肝GSH低下後にメタロチオネイン(MT)も著明に誘導するとともに肝亜鉛含量の増加を伴うことが明らかになった。TSOやCSOの上述した種々の作用、およびMT誘導作用に対するラジカルスカンジャーの前投与の効果は、特に認められなかった。一方、パーフルオロデカノイン酸前投与は、著明な阻害効果を示したので、現在その機構について検討を進めているところである。また、HO抗体の作製および遺伝子レベルでの機構解明も今後の課題として残された。一方では、本課題と関連して、新たにピリジン誘導体によるHO誘導を明らかにした。GSH枯渇に伴いストレス応答的に種々の酵素やタンパクが誘導されることが、本研究課題を通してより明確になった。
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