研究課題/領域番号 |
03J01669
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研究種目 |
特別研究員奨励費
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配分区分 | 補助金 |
応募区分 | 国内 |
研究分野 |
神経科学一般
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研究機関 | 独立行政法人産業技術総合研究所 |
研究代表者 |
小清水 久嗣 独立行政法人産業技術総合研究所, セルエンジニアリング研究部門, 特別研究員(PD)
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研究期間 (年度) |
2003 – 2005
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研究課題ステータス |
完了 (2005年度)
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配分額 *注記 |
3,300千円 (直接経費: 3,300千円)
2005年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2004年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2003年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
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キーワード | 一塩基多型 / SNPS / 脳由来神経栄養因子 / proBDNF / 小脳 / コリン作動性ニューロン / 神経細胞死 / BDNF / SNPs / 神経栄養因子 / アルツハイマー氏病 / 神経細胞 / SNP / アポトーシス / 神経疾患 / リスクファクター |
研究概要 |
本研究では、ヒト脳由来神経栄養因子(Brain-derivedneurotrophic factor, BDNF)のR125M、R127Lという低頻度の1塩基多型(SNPs)バリアントの解析を通じ、BDNFの機能解析を行った。R125M/R127Lバリアントではプロテアーゼ等により切断を受けず、成熟型BDNF(matBDNF)が生成されず、前駆体(proBDNF)のまま細胞外に放出された。培養小脳顆粒細胞の低カリウム刺激誘導アポトーシス(プログラム神経細胞死)を同BDNFバリアント(proBDNF)は亢進した。これは、細胞の生存を促進する本来のBDNFの機能とは真逆の作用であった。生化学的解析によりこの細胞死促進の分子シグナルが、proBDNF→p75ニューロトロフィンレセプター→RacGTPase→P38MAPK→cJun, AP1転写調節因子というシグナル経路を経ることを示した。また中隔野由来コリン作動性ニューロンの神経突起数を同BDNFバリアントが減少させることを示した。また共同研究により、R125M/R127L-BDNF(proBDNF)ノックイン(KI)マウスを作製し、以下の知見を得た。同KIマウスは、幼弱期に死亡するBDNFノックアウトマウスと異なりadultになるまで生存した。同KIマウスは著しい失調性歩行と運動活性の顕著な亢進を示した。さらに同KIマウスは、脳の形態形成においても特異的な異常がみられた。同KIマウスの解析によりproBDNFの生理機能解析が進展することが期待される。
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